Toxico

Clasificado en Otras materias

Escrito el en catalán con un tamaño de 20,37 KB

 

 CITOCROM P-450: és un complexe enzimàtic amb una especificitat pel substrat baixa i una eficàcia variable. Es troba en el reticle endoplasmàtic i als microsomes de les cél. Del fetge, pulmó, ronyó i placenta. Per a ser actiu ha d’estar associat a la Mb. Poc específic pel substracte, però gran diversitat metabòlica (OXIDACIÓ en reaccions de fase 1). Està compost per dues proteïnes (CYP i NADPH-CYP reductasa). Per a que sigui actiu ha d’estar associat a: esteroides, àc. Grassos, prostaglandines, LT (substàncies naturals que es metabolitzen pel cit450)/Subst vegetals/Fàrmacs, pesticides, additius i residus industrials. Exemples de bioactivació endògena per Cit450 (substàncies que per elles mateixes no són tòxiques, però si els seus metabòlits): Organofosforats, benzopirè, hexà, paracetamol(perquè hi hauran saturades les vies de conjugació). El cit450 pot patir inducció(fenitoïna, fenobarbital, etanol crònic, tabac, etc) o inhibició enzimàtica (cimetidina, cloramfenicol, etanol agut, etc) per acció dels tòxics o de certs fàrmacs. Pot patir polimorfisme.

GLUTATIÓ: intervé en les reaccions de conjugació i en el sistema de detoxificació de radicals (sist de defensa, protegeix dels efectes adversos).

MECANISME DE GENOTOXICITAT: Augment del ritme de divisió cel·lular (pels mitògens directes com els estrògens/interfereixen amb factors de creixement/citotoxicitat), Potenciació de genotòxics endògens i exògens (per la inducció al metabolisme/ l’estrés oxidatiu/ la inflamació), Immunosupressió.

BENZOPIRÈ: es troba al fum del tabac, provoca el carcinoma broncogènic. El que provoca la genotoxicitat és la forma diol-epòxid del benzopiré (fent: formació d’un aducte amb el DNA/ es produeix transversió(substitució pur/pyr) G cap a T / activa l’oncogen “k-ras” que provocarà més mitosi / inhibeix p53 fent que hi hagi menys apoptosi i afavoreix mutacions).

DISRUPTORS ENDOCRINS. IMMUNODEPRESSIÓ: Els disruptors endocrins afecten al sistema endocrí (hormonal), els més estudiats són el que tenen activitat estrogènica. Exemples: pesticides organoclorats com el DDT, altres organoclorats com el PCB o PBB, components plàstics com el bisfenol A o els ftalats, detergents com els alquilfenols, productes naturals com fitoestrògens o fitosterols, contaminants com el plom i certs fàrmacs com el dietilestilbestrol. -Evaluació de la activitat disruptora: In vitro (Estudi de la afinitat de la subst per els R esteroídics / Detecció de la activació de la transcripció dels R esteroídics / Detecció de resposta a la estimulació dels R). In vivo (un exemple seria veure la qualitat del semen; són millors). -Mecanismes d’acció: Unió a R d’estrògens o altres R hormonals (activant, bloquejant o baixant la seva activitat) / Modificació del metabolisme hormonal/ del transport o producció d’hormones/ del nº de R. -Efectes potencials en humans: Càncer de mama / Alteració de la qualitat del semen / Anomalies en òrgans sexuals / Disminució de la relació de naixements nen-nena / Avançament de la pubertat. -Dietilestilbestrol: disruptor endocrí i cancerigen, també afecta al sist reproductor dels fills d’adults consumidors i en animals de lab altera els cicles hormonals. - DDT i DDE(metabòlit actiu): són antagonistes androgènics, en animals augmenta el càncer de mama, en humans és difícil establir: dosis d’exposició / interacció amb altres factors / susceptibilitats individuals. -Bisfenol A: disruptor endocrí, cancerígen(no demostrat en l’home), en animals té efectes estrogènics en ratolins / és cancerigen / provoca alteracions a la pròstata del mascle i maduració sexual a femelles.

BIOINDICADORS: Subst que poden indicar que una persona ha estat exposada a un tòxic. –Biomonitoratge: mesura les subst potencialment tòxiques o els seus efectes en fluids biològics i teixits. Estudia els efectes i patologies fetes per aquestes subst, així com la susceptibilitat dels individus. -Tipus: B. Toxicocinètics o d’exposició: De Dosis interna: Compostos en sang o orina(mercapturats, glucuronats, etc) / Acumulació en teixits / Activació mutagènica de la orina. De dosis efectiva: (mesuren l’interacció amb la diana): Adductes d’ADN(dona info a curt plaç, a que es pot reparar) / Adductes d’hemoglobina (info a llarg plaç) / Acumulació a t(x) diana. B toxicodinàmics o d’efecte: es poden obtenir per mètodes invasius (teixit, sang) o no invasius (orina): Adductes DNA o proteïna / Mutació d’un oncogen o gen supressor / Alteració del cromosoma o fenotip cel·lular / Aberracions cromosòmiques de limfòcits / Increment de la síntesi de la prot RAS. B de susceptibilitat individual: N-acetiltransefaras: hi ha acetiladors lents i ràpids i lents / GMST M1 al·lel nul / Polimorfisme del Cit450. B del risc de càncer: Marcadors d’exposició a un carcinogen: Adducte aflatoxina B1-ADN (orina, fetge) / Adducte HPA-ADN (sang, pulmó i placenta) / Adducte 4-aminobifeni-hemoglobina (sang) / Glicoltimina (base del ADN oxidasa, en orina). Marcadors d’efecte: Mutacions e el gen de supressió P53 (pit, fetge, pulmó). M de susceptibilitat congènita al càncer: Variants al gen Cit p4501A1 (sang) / Absència del gen Glutation-S-transferasa M1 (sang) / Variant H-ras VTR del gen H-ras (sang) / Mutació en el gen BDCA1 (sang). M de susceptibilitat adquirida en el càncer: Baixos nivells d’antioxidants o vitamines (sang) / Immunosupressió química o terapèutica (sang).

FETGE: Factors de susceptibilitat: Òrgan d’entrada, prèvia a circulació sistèmica dels tòxics absorbits via GI / Elevada capacitat metabòlica i sintètica / Susceptibilitat a reaccions d’hipersensibilitat. Principals tòxics: Necrosis hepàtica (Dissolvents halogenats que formen radicals lliures, paracetamol que s’uneix a macromolècules i consumeix glutatió i crea adductes amb enzims, amanitina) / Hepatitis (hi ha hipersensibilitat causada per isoniazida, imipramina, colchicina) / Colestasi (reac tipus 2, per clorpromacina, estrògens, andrògens) / Lesions vasculars (formen adductes que promouen la proliferació de teixit vascular creen lesions, per alcaloides senecis, anticonceptius orals) / Cirrosi (ha d’haver una alteració prèvia com necrosi, alcoholisme crònic) / Càncer (clorur de vinil, aflatoxines que fan adductes amb el DNA, anticonceptius orals).

RONYÓ: Factors de susceptibilitat: Elevada irrigació, concentració de tòxic als túbuls i activitat dels enzims implicats en el metabolisme de la fase1(bioactivació dels tòxics, com + metabolisme, + tòxics hi haurà) / Tòxics lliutes, no UPP / Les caract anatòmiques que el fan susceptible a hipertensió, precipitació de prot (rabdomiolisi), mecanismes immunològis (s’altera la Mb basal, fent que per exemple precipitin els complexes Ag-Ac). Principals tòxics: Glomerulonefritis immunològica (Penicilina crea precipitats Ag-Ac / Mercuri, detergents fan reaccions autoimmunes) / Nefrotoxicitat aguda (Hg s’uneix a proteïnes, glutatió, CYS i al túbul renal, no al gromerul) /Nefrotoxicitat crònica (Cd s’acumula) / Necrosi (Aminoglicòsids inhibeixen la filtració glomerular, llavors hi ha reabsorció pujen els lisosomes que es lisen i fan necrosi / Cefalosporines inhibeixen la reabsorció en el túbul / AINE’s en crònics inhibeixen la COX, per tant la síntesi de PG creant vasoconstricció.) / Obstrucció dels túbuls (etilenglicol es fan pedres per la precipitació d’oxalat, es tracta amb etOH) / Isquèmia (ciclosporina A crea vasoconstricció perifèrica del ronyó).



SANG: Factors de susceptibilitat: És el sist de distribució del tòxic / Té cél i prot especialitzades com eritròcits, limfòcits plaquetes / Té elevat ritme de divisió cel·lular / La toxicitat hepàtica l’afecta perquè el fetge sintetitza les prot plasmàtiques, factors de coagulació, etc. Principals tòxics: Sobre òrgans hematopeiètics: Insuficiència medul·lar: Benzè(crònic fa pancitopènia, aplàsia medul·lar) / Raciacions ionitzants / Antineoplàstics (neutropènia) / Clozapina (agranulocitosi) / Cloramfenicol (depressió medul·lar i anèmia aplàsica idiosincràtica) // Alteració de la maduració: Alcoholisme (anèmia perniciosa) / Leucèmia. /// Sobre cèl·lules perifèriques: Anèmia hemolítica. /// Alteracions de la hemoglobina: Alteració de la síntesi del grup hemo: Intoxicació crònica per PB (inhibeix la ferroquelatasa) // Alteració funcional de la Hb: CO, Nitrits, H2S. /// Alteracions de la homeostàsia: per l’Amanitina (hepatotoxicitat, el fetge controla la coagulació), Cumarines (inhibeixen la síntesi de factors de coagulació), Salicilats (inhibeixen COX fent que no hi hagi agregació plaquetària), Quinidina (trombocitopènia autoimmune).

TRACTAMENT DE LES INTOXICACIONS: Moltes intoxicacions no necessiten tractament, només mesures de control i observació, el tractament seria simptomàtic inespecífic o toxicològic específic. A vegades també fa falta suport vital. -REANIMACIÓ: Assegurar la permeabilitat de les vies respiratòries, Controlar la funció respiratòria(hipo o hiperventilació), Controlar l’estat hemodinàmic (hiper o hipotensió), Controlar la freq cardíaca (arrítmia o parada cardíaca), Controlar estats convulsius, Evaluar el nivell de consciència, Altres (con la Tª corporal). -DISMINUCIÓ O BLOQUEIG DE L’ABSORCIÓ DE TÒXIC: Segons la via d’entrada. -CONTRARRESTAR L’ACCIÓ TÒXICA(amb antídots). -INCREMENTAR L’EXCRECIÓ DEL TÒXIC: Diüresi forçada, Diüresi forçada àcida, Diüresi forçada alcalina, Diüresi forçada neutra, Depuració extrarenal (Hemodiàlisi, hemoperfusió).

GENOTOXICITAT I CARCINOGÈNIA: Hi ha diferents tests, del 1-9 genotoxicitat i del 10-12 carcinogènesi. 1: Evaluació de nucleòtids modificats/Adductes d’ADN: detecta lesions(adductes) d’ADN i nucleòtids modificats per RIA. 2: Inducció de la resposta SOS: si hi ha lesió es forma B-galactosidasa al activar-se el sist de reparació SOS. 3: Síntesi de DNA no programada (UDS). 4: Test d’AMES: obligatori per lleies fan creixer bacteris amb el tòxics en medis sense histidina, llavors si hi ha creixement el tòxic és mutagen. 5: Test de mutants HGPRT/TK/ATPases: si no bloquegen aquests enzims el tòxic és mutagen. 6: Ratolins transgènics: s’exposen al tòxic si fan B-galactosidasa no hi ha mutació. 7: Anàlisi del cariotip: es mira si hi ha variació. 8: Assaig de micronúclis: un genotòxic augmenta el nº. 9: Intercanvi de cromàtides germanes: un genotòxic ho augmenta en nº i freq. 10: Transformació BALB/3T3: es fan cultius, si surten grumolls el tòxic és carcinogen. 11: Assajos a dos anys: es miren si hi ha malformacions. 12: Assajos a vuit semanes: es miren si hi ha malformacions.

ANTIDEPRESSIUS TRICÍCLICS: Fan que hi hagi menys recaptació de NA i serotonina. Tenen una lenta absorció i elevada UPP, metabolisme, velocitat de distribució amb acumulació als t(x) i un temps de semivida de >24h. Són tòxics perquè tenen una elevada liposolubilitat i donen metabòlits de fase 1 actius. Interacciona amb altres fàrmacs augmentant el temps de semivida, ja que inhibeix el Cit450. Com efectes adversos té Anticolinèrgics (sequedat de boca, estrenyiment, retenció urinària, visió borrosa, midriasi), adrenèrgics (taquicàrdia, hipotensió, antiarítmic), Bloqueig dels R d’histamina (efecte sedant). Tractament sobredosi: per reduïr l'absorció fem buidat gàstric i augment d'excreció fecal(amb C actiu + catartics), Hidratació parenteral amb perfusió de bicarbonat sòdic (baixem lacidosi i els problemes cardíacs), Controlem la Tª, Podem donar com antídot fisostigmina, Per evitar convulsions donarem diazepam o clonazepam.

DIGOXINA: Augmenta la força de contracció del cor inhibint la bomba de Na-K del miocardi, creant un ionotropisme + i cronotropisme - (estimulació parasimpàtca i inhibició simpàtica). Téabsorció per via oral (disminuïda per antiàcids i anticolinèrgics), Bona biodisponivilitat, té excreció biliar i recirculació enterohepàtica (en intoxicacións). Interacciona amb altres fàrmacs amb diferents efectes: disminució de l'absorció, augment de la BD, disminució de l'aclariment). Intoxicació crònica: per interacció amb altres fàrmacs, deshidratació, abús de diurètics, hipopotassèmia (simptomes: lipotimia, bradi, taqui, anorèxia, vòmits, diarrees, transtorns de visió). Intoxicació aguda: símptomes digestius (nausees, vòmits), neurosensorials (obnubilació, agitació), cardíacs (bradicàrdia, arrítmies, parada, fibrilacions). Tractament sobredosi: aspirat o rentat gàstric, mantenir els nivels de potassi sèric, monotorització per ECG, atropina per la bradicàrdia, fenitoïna o lidocaïna per les arrítmies ventriculars. Antídot: Fab antidogoxina.

SALICILATOS: Inhibeixen la COX. En sobredosi causen saturació dels enzims hepàtics. En intoxicació tenen una cinètica d'ordre 0. Toxicitat aguda: Alteracions neurològiques (tinitus, vertígens, vòmits, alcalòsi respiratòria), alteracions de la hemostàcia (fragilitat capil·lar, baixa l'agregació plaquetar i puja el temps de protrombina), alteracions metabòliques (hipertèrmia, alteracions digestives, acidosi metabòlica per l'acumulació d'àc orgànics, deshidratació). Toxicitat crònica: semblant a la aguda amb edema pulmonar i cerebral, deshidratació, efectes sobre SNC (pèrdia d'audició, hiperactivitat, alucinacions), acidosi metabólica. Mesures a aplicar depenen del temps postingesta, la dosi, de la salicilèmia (pot donar coma, convulsions, edema pulmonar, acidosi,refractària, insuficiènciarenal) i de la clínica.

MECANISMES D'ACTUACIÓ DE LES DROGUES:Via de recompensa: La dopamina va al nucli accumbens i l'activa, llavors allibera més dopamina que va al cèrtex frontal i donarà sensació de plaer. També es pot estimular quan la droga estimula el nucli ceruleus que allibera Naque va a l'àrea ventral tegmental i segueix amb el camí d'abans. Via de càstig: actuen les dinorfines als receptors del nucli accumbens, bloquejant l'alliberació de dopamina i baixant el plaer.

EFECTES DE L'ALCOHOLISME CRÒNIC: 1: L'etanol produeix alteracions en la Mb cel·lular. 2: Acetaldèhid: és un electròfil i s'uneix covalentment a proteines i àc. nuclèics. Llavors s'inhibeixen varis sist enzimàtics: sistemes de reparació del DNA, transport electrònic, sistemes de metilació-desmetilació del DNA embrionari alterant el desenvolupament embrionari (síndrome alcohòlic fetal), els adductes d'acetaldèhid indueixen la síntesi de col·làgen i resposta immune provocant lesions inflamatòries i fibroses, s'inhibeix prot dels microtúbuls inhibint-se la secreció i acumulant-se lípids i prot en les cèl. 3: Hi haurà radicals lliures que provoque un consum de glutatió i el conseqüent estrés oxidatiu. 4: Augmenta NADH/NAD+ fent un desequilibri redox i alteracions metabòliques. 5: Inhibició de la gluconeogènesi fent hipoglicèmia i hipelactacidèmia. 6: Inhibeix el cicle de Krebs: menor oxidació d'àc. grassos fent hiperlipidèmia, esteatosi. 7: Si hi ha desnutrició els cossos cetònics augmenten. 8: Cossos cetònics + àc. làctic fan cetoacidèmia, lactoacidèmia, fet que inhibeix la excresió urinària d'úric fent uricèmia. 9: Mecanismes de desnutrició.

Entradas relacionadas: