Cuerpos

Metabolismo de cuerpos cetónicos:Tiene lugar cuando restringimos la glucosa de la dieta. El Acetil-coA q debería entrar en el CK,no está porque las cél. no tienen glucosa. El oxalacético del CK va a realizar la síntesis de glucosa. Debido a esto entra muy poco Acetil-coA, porque le cuesta mucho entrar en el CK,en consecuencia, este acetil-CoA se está acumulando.Toda acumulación es lo q da lugar a la formación de cuerpos cetónicos,que son tres:ACETONA(se produce en menor cantidad y se exhala),ACETOACETATO y D-B-HIDROXIBUTIRATO(ambos sirven como moléc. de combustible en tejidos extrahepáticos a través de la oxidación a Acetil-CoA y entrada en el CK. Son transportados por la sangre a tejidos diferentes al hígado,donde se convierten en Acetil-CoA y siguen el CK, proporcionando gran parte de la energía necesaria para tejidos como músculo esquelético,cardíaco y corteza suprarrenal. Incluso el cerebro puede adaptarse a consumirlos en condiciones de inanición(carencia de glucosa)).La producción y exportación de cuerpos cetónicos desde el hígado hasta los tejidos extrahepáticos permite la oxidación continuada de ác.grasos en el hígado cuando el Acetil-CoA no está siendo oxidado en el CK.LOS CUERPOS CETÓNICOS FORMADOS EN EL HÍGADO SE EXPORTAN A OTROS ÓGANOS COMO COMBUSTIBLE: El primer paso de la formación de acetoacetato (producto final)en el hígado es la condensación enzimática de dos moléculas de Acetil-CoA, catalizada por la TIOLASA;esta reacción es la inversa del último paso de la B-oxidación.A continuación, el Acetoacetil-CoA se condensa con Acetil-CoA para dar B-hidroxi-B-metilglutaril-CoA(HMH-CO-A),que se rompe formando Acettoacetato libre y Acetil-CoA.El acetoacetato es reducido reversiblemente a D-B-Hidroxibutirato por acción de la enzima mitocondrial D-B-HidroxibutiratoDH(es específica para el estereoisómero D).En las PERSONAS SANAS la acetona se forma en pequeñas cantidades a partir del acetoacetato,q es facil/ descarboxilado,ya sea expontanea/ o por acción de la acetoacetato descarboxilasa. Los DIABÉTICOS NO SOMETIDOS A TRATAMIENTO, producen grandes cantidades de acetoacetato y por ello su sangre contiene cantidades significativas de acetona,que es tóxica.La acetona es volátil y confiere un olor característico al aliento,q a veces es de utilidad en el diagnóstico de la diabetes.En los tejidos extrahepáticos, el D-B-Hidroxibutirato se oxida a acetoacetato por acción de la D-B-HidroxibutiratoDH. El acetoacetato se activa formando su éster de coenzima A por transferencia del CoA del succinil-CoA, un intermediario del CK,en una reacción catalizada por la B-cetoacil-CoA transferasa,tbn llamada TIOFORASA. El hígado es por tanto, un productor de cuerpos cetónicos para los demás tejidos, pero no es consumidor de los mismos. La producción y exportación de cuerpos cetónicos por el hígado permite la oxidación continuada de ác.grasos con solo una oxidación mínima del Acetil-CoA. Cuando se extraen intermediarios del CK para la síntesis de glucosa por la gluconeogénesis, la oxidación de intermediarios del ciclo se hace más lenta y tbn la oxidación del Acetil-CoA.Además, el hígado solo contiene una cantidad limitada de coenzima A y cuando la mayor parte está ligada en forma de Acetil-CoA, la B-oxidación se ralentiza por falta de coenzima libre.La producción y exportación de cuerpos cetónicos libera coenzimaA, lo que permite la oxidación continuada de ác.grasos. DURANTE LA DIABETES Y EN SITUACIONES DE INANICIÓN(NO ES POSIBLE DISPONER DE GLUCOSA) SE DA UNA SOBREPRODUCCIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS: Durante la inanición la gluconeogénesis consume los intermediarios del CK,desviando el Acetil-CoA a la producción de cuerpos cetónicos,al no haber intermediarios en el CK para su oxidación. En la Diabetes sin tratar,cuando el nivel de insulina (hace que la glucosa entre en las cél.)es insuficiente, los tejidos extrahepáticos no pueden captar glucosa de la sangre de manera eficiente para utilizarla como combustible o para convertirla en grasa. En estas condiciones,disminuye la concentración de Malonil-CoA(el producto de partida para la síntesis de ác.grasos),desaparece la inhibición de la Carnitina Aciltransferasa I y los ác grasos entran en la mitocondria para ser degradados a Acetil-CoA, el cual no puede pasar a través del CK, ya que los intermedarios del ciclo han sido eliminados para su uso como sustratos en la gluconeogénesis. La acumulación resultante de Acetil-CoA acelera la producción de cuerpos cet´nicos hasta superar la capacidad de los tejidos extrahepáticos para oxidarlos.El aumento en los niveles sanguíneos de acetoacetato y de D-B-Hidroxibutirato hace descender el PH sanguíneo causando acidosis(una acidosis extrema puede conducir a coma o a la muerte). Los cuerpos cetónicos en la sangre y orina de diabéticos sin tratar pueden llegar a alcanzar niveles extraordinarios(CETOSIS). Los individuos sujetos a dietas muy bajas en caloría(hipocalóricas), q utilizan las grasas del tejido adiposo como fuente principal de energía,tbn tienen niveles superiores de cuerpos cetónicos en sangre y orina. Estas concentraciones deben controlarse para evitar la acidosis y cetosis(cetoacidosis). EN RESUMEN: 1. El hígado genera cuerpos cetónicos q serán utilizados en otros tejidos. Permite oxidación continuada de los ác.grasos con sólo una oxidación mínima del Acetil-CoA. 2.Cuando se extraen intermedios del CK para síntesis de glucosa (gluconeogénesis),se enlentece el ciclo y con ello la oxidación del Acetil-CoA. 3. Higado:Cantidad limitada de CoA y cuando la mayoría esta en forma de Acetil-CoA la B-oxidación se ralentiza por falta de CoA. 4. Síntesis de cuerpos cetónicos libera CoA,permitiendo la oxidación continuada de ác.grasos. Metabolismo de Lípidos Complejos: SÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS: 1.Síntesis de glicerol-fosfato:Para su síntesis,q es la base de la síntesis de triglicéridos y esfingolípidos,hay 2 vías: Una viene desde la dihidroxiacetona-fosfatada producida en la glucólsis (por medio de la enzima glicerol-3-fosfatoDH ligada al NAD, se reuce a glicerol-fosfato (VÍA CITOSÓLICA)) Por otra parte, tenemos el glicerol,obtenido de la degradación de otros triglicéridos o por síntesis propia,que es necesario fosforilar por la acción de la glicerol-quina y gastando un ATP(en hígado y riñón). 2. Síntesis de ác.fosfatídico: Para su síntesis, es necesario disponer de glicerol fosfato y 2 Acil-CoA, formados a partir de ác.grasos por la acil-CoA-sinteetasa. El glicerol-fosfato sufre 2 esterificaciones en sus grupos hidroxilo libres por acción de la acil-transferasa. El ác.fosfatídico (diacilglicerol-fosfato) es la base común en la síntesis de triacilgliceroles y de glicerofosfolípidos. Por eso se encuentra en cantidades muy pequeñas en la célula, ya que, continuamente se está convirtiendo en otras sustancias. 3. Síntesis de triglicéridos: Una vez que tenemos ác.fosfatídico, éste sufre una hidrólisis por la ác.fosfatídico fosfatasa, q lo convierte en 1,2-diacilglicerol y libera un fosfórico.Seguida/ una acil-transferasa esterifica el OH libre con un acil-CoA y el diglicérido se transforma en triacilglicerol.|| Esta vía es regulada por la INSULINA,ya que propicia la transformación de glucosa y aa en Acetil-CoA y la de Acetil-CoA en ác.grasos, q luego formarán los triglicéridos. Un factor adicional en el equilibrio entre biosíntesis y degradación de triglicéridos es q aprox. el 75% de los ác.grasos liberados por lipólisis se reesterifican durante la lipogénesis en lugar de ser utilizados como combustible. Esto se produce en un transporte de los ác.grasos entre el hígado y el tejido adiposo llamado CICLO DEL TRIACILGLICEROL. Algunos de los ác.grasos liberados por lipólisis en el tejido adiposo pasan a la sangre,mientras q el resto se utilizan para la resíntesis de triacilglicerol.Parte de los ác.grasos liberados en la sangre son utilizados como combustible,por ej. por los músculos,y el resto son captados por el hígado para la síntesis de triacilgliceroles. Estos son transportado de nuevo a la sangre donde pasan al tejido adiposo solo ác.grasos libres, ya q los ha liberado la lipoproteína lipasa extracelular. Una vez en el tejido adiposo se esterifican y vuelven a empezar el ciclo.A este ciclo se le llama CICL O INÚTIL pues parece no servir para nada. || GLICERONEOGÉNESIS:Es el proceso por el cual se sinteiza el glicerol-3-Fosfato a partir del pirúvico. Es una vía igual a la gluconeogénesis pero q al llegar a la dihidroxiacetona fosfato la transforma en glicerol-fosfato por la acción de la enzima gliceerol-3-FosfatoDH.Esta vía está regulada hormonal/ por glucocorticoides,las cuales la inhiben en el tejido adiposo y la propician en el hígado.Por otra parte,en los adipocitos se ve potenciada por las tizalidinadionas. 4. Sintesis de glicerofosfolípidos: Sucede por la unión de diacilglicerol y una cabeza polar,unidos entre sí por un enlace fosfodiéster.Haz 2 estrategias posibles en las cuales uno de los 2 componentes es activado primero,en su grupo hidroxilo, por un nucleótido de CDP(CITIDINA BIFOSFATO).Seguida/ el CMP(CITIDINA MONOFOSFATO) es desplazado mediante un ataque nucleofílico por el grupo hidroxilo del otro ligando. Las dos estrategias se diferencian en qué ligando es activado: el diacilglicerol o la cabeza polar. |TIPOS DE GLICEROFOSFOLÍPIDOS: 1.CARDIOLIPINA:Tiene como cabeza polar otro glicerol unido a un ác.fosfatídico.Es importante en la mb mitocondrial y abundante en el tejido cardíaco,donde fue descubierta.En el ser humano,la mayor parte tiene 4 ác.linoléicos esterificados.Es necesaria para la función de diferentes enzimas,incluyendo enzimas de la cadena respiratoria. La cardiolipina participa en la esteroideogénesis,la apoptosis y la regulación de la expresión genética. Además,las pequeñas cnatidades encontradas en las lipoproteínas plasmáticas tienen función anticoagulante. El SÍNDROME DE BARTH (cardiomiopatía infantil) está asociado con un déficit de tafazzin,una aciltransferasa de fosfolípidos q participa en la remodelación de cardiolipina.Los niños con esta enfermedad,ligada al cromosoma X,tienen cantidades disminuidas de tetralinoleil cardiolipina,y esto se traduce en una reducción de la eficiencia de la cadena respiratoria en el músculo cardíaco (su precursor es el FOSFADILGLICEROL).2. FOSFATIDILSERINA:Se genera en el cerebro y está localizada en la superficie interna de la mb celular.Es fundamental en la integridad y fluidez de mb y mejora el transporte de iones.Es un cofactor requerido por la protína-quinasa-C y otras enzimas. Tiene un importante papel en el sistema de señales intracelular.Estimula la liberación de neurotransmisores como la acetilcolina y la dopamina y aumenta los sitios receptores de neurotransmisores en el cerebro.Participa tbn en la coagulación,la apoptosis y el depósito de minerales en los huesos.Está relacionada con el Alzheimer, Parkinson y Depresión.3.FOSFATIL-ETANOL-AMINA o CEFALINA:Es el segundo fosfolípido más abundante en los animales. Clave en la estabilización de la estructura de proteínas.4.FOSFATIDIL-GLICEROL:En las mitocondrias.Es el segundo fosfolípido más abundante en el surfactante pulmonar y es precursor de la cardiolipina.5.FOSFATIL-COLINA:Fosfolípidos más abundante en los animales y  de las lipoproteínas plasmáticas y fundamental en la formación de mb. Papel importante en la bilis,donde solubiliza el colesterol.Actúa como dador de ác.araquidónico para la síntesis de eicosanoides.En el tejido nervioso,está en concentraciones elevadas en la materia gris y la fuente de colina para su síntesis es exógena.Es un tensoactivo pulmonar.||SÍNTESIS DE ESFINGOLÍPIDOS:1.Se sintetiza la ESFINGANINA,una amiga de 18C a partir de palmitil-CoA,el cual mediante la incorporación de serina y salida de un CO2 y un SH-CoA da lugar al B-Cetoesfinganina.Tras una reducción del NADPH+H+  se obtiene la ESFINGANINA.2.Entra un ác.graso activado q se una por enlace amida y se forma la N-ACILESFINGANINA.3.Por la acción de la oxidasa de función mixta se desatura la porción de esfinganina y se forma la N-ACILESFINGOSINA.4. Se une la cabeza polar y forma un esfingolípido,como  la ESFINGOMIELINA(se une la cabeza polar de fosfocolina a través de la fosfatilcolina, q sale como diacilglicerol) o los GLUCOLÍPIDOS(los azúcares entran en su forma activada con un nucleótido(UDP)).