Activación de MAP quinasas y señalización Notch

Activación de MAP Quinasas por Proteínas G Monoméricas de la Familia Ras

Tanto la fosforilación en tirosina como la activación de Ras estimuladas por quinasas de tirosina activadas suelen tener una vida muy corta (tirosina-fosfatasas y GAPs, respectivamente, las desactivan rápidamente). Las señales han de convertirse en otras de mayor duración y que lleguen hasta el núcleo para regular la expresión génica por un sistema de proteínas denominado módulo de proteínas quinasas activadas por mitógenos o MAPK. Éstas presentan tres componentes, y los tres son proteínas quinasas.

La quinasa final de la serie se denomina MAPK (Erk). La anterior a ésta es la MAPKK (Mek): fosforila, activándola, a la MAPK. La anterior a ésta, que recibe la señal activadora directamente de Ras, es la MAPKKK (Raf): fosforila, activándola, a la MAPKK.

Cascada Ras-MAPK:

• Ras-GTP une el dominio regulador en el N-terminal de Raf.
• En las células en reposo, Raf está fosforilada y unida a una proteína que une la fosfoserina; la hidrólisis de Ras-GTP a GDP libera a Raf de la fosfoserina, y Raf fosforila a Mek.

Las proteínas de andamiaje ayudan a impedir la comunicación cruzada entre módulos paralelos de MAPK, pero esto disminuye la extensión de la respuesta.

Señalización a través de Notch

El receptor Notch es una proteína latente reguladora de la transcripción. Desempeña un papel general controlando la elección del destino celular, regulando la formación del patrón durante el desarrollo de la mayoría de los tejidos, así como la renovación continua de tejidos. Es más conocida por su función en la producción de neuronas en Drosophila, que aparecen como células individuales aisladas dentro de una capa epitelial de células precursoras. Durante este proceso, cuando una célula precursora queda determinada para convertirse en una neurona, señaliza a sus vecinas más cercanas a que no hagan lo mismo; en consecuencia, las células inhibidas se desarrollan como células epiteliales (inhibición lateral). Esto depende de un mecanismo de señalización dependiente de contacto que está activado por una proteína señal transmembrana de paso único denominada Delta, que se presenta en la superficie de la futura neurona. Al unirse a la proteína receptora Notch de una célula vecina, Delta le indica que no se convierta en neurona (el exceso de neuronas es letal si el proceso es defectuoso).

Activación:

• Notch es una proteína transmembrana de paso único, activada por Delta. Se corta inicialmente con el concurso de una proteasa asociada a la membrana plasmática.
• La cola citoplasmática migra al núcleo y activa genes diana de Notch uniéndose a una proteína de unión a ADN que pasa de ser un represor a un activador transcripcional.
• El receptor Notch sufre tres cortes proteolíticos sucesivos, pero solo los dos últimos dependen de la unión de Delta. Como parte de su proceso de biosíntesis normal, es escindido en el complejo de Golgi, formando un heterodímero que es transportado a la superficie celular como receptor maduro. La unión de Delta a Notch induce un segundo corte en el dominio extracelular, mediado por una proteasa extracelular diferente. El corte final se da enseguida, liberando la región citoplasmática del receptor activado.