Antibióticos: Mecanismos de Acción, Resistencias y Criterios de Selección

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Antibióticos (ATB)

Antibióticos (ATB): Compuesto químico que inhibe el crecimiento o destruye especies microbianas (bacterias), siendo inocuo o poco tóxico para el organismo a dosis bajas. La principal diferencia con otros fármacos es que actúa sobre el microorganismo, no sobre células del organismo. Los inicios de la terapéutica antiinfecciosa se remontan a la síntesis de sulfamidas (1936) y penicilina (1941), momento a partir del cual se inicia la síntesis de nuevas moléculas.

Conceptos importantes

  1. Espectro antibacteriano: Conjunto de patógenos afectados por una concentración de ATB que no produce toxicidad. La mayoría de los ATB actúan sobre diferentes microorganismos. Se selecciona el mejor según el patógeno y las características del paciente.
  2. Tinción de Gram:
    • Gram +: 1. Fijación. 2. Resultado morado para el colorante cristal violeta. 3. Mordiente (lugol) resultado violeta. 4. Decoloración con alcohol o acetona, resultado violeta. 5. Colorante de contraste con safranina, resultado violeta.
    • Gram -: 1. Fijación. 2. Resultado morado para el colorante cristal violeta. 3. Mordiente (lugol) resultado violeta. 4. Decoloración con alcohol o acetona, resultado no violeta (blanco). 5. Colorante de contraste con safranina, resultado rojo.
  3. Bacterias Gram + (BGP): Contienen proteínas fijadoras de penicilinas (PBPs) importantes en la síntesis final de PG que componen la pared celular gruesa.
  4. Bacterias Gram - (BGN): Paredes más delgadas y composición más compleja. Son enterobacterias multirresistentes (Pseudomona aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Stenotrophomonas maltophilia) y BLEE (betalactamasa de espectro extendido).

Diferenciación de patógenos

  1. Cocos:
    • Gram +: Staphylococcus aureus (SAMR o SAMS), coagulasa negativa (SCNMR o SCNMS), grupo Milleri, Viridans, Pneumoniae sensible o resistente a penicilina. Enterococcus faecium, faecalis. Peptostreptococcus.
    • Gram -: Neisseria meningitidis, gonorrhoeae. Moraxella catarrhalis.
  2. Bacilos Gram +:
    • Aerobios: Bacillus cereus, anthracis, Corynebacterium, Listeria, Nocardia.
    • Anaerobios: Actinomyces, Clostridium.
  3. Bacilos Gram -:
    • Enterobacterias: Escherichia coli, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Morganella, Proteus, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella, Yersinia pestis o enterocolitica, Vibrio cholerae.
    • No fermentadores: Acinetobacter, Pasteurella, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas.
    • Anaerobios: Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella.
    • Otros: Aeromonas hydrophila, Bordetella pertussis, Campylobacter, Brucella sp, Haemophilus influenzae.

Problemas del Uso de Antibióticos

  1. Aparición de resistencias: Por parte de algunas familias o cepas de bacterias, lo que dificulta el tratamiento con ATB convencionales. Para minimizar la aparición no se deben utilizar ATB indiscriminadamente y se debe usar la dosis y pauta necesaria para erradicar el patógeno sin generar resistencia. Es necesario actualizar el espectro de cada ATB ya que varía con el tiempo. Provocan la aparición de mutaciones espontáneas en el ADN (cambio en la secuencia de bases o adición de ADN de otras bacterias). Solo ocurre si la bacteria está en un medio donde la mutación provoca una ventaja, como la presencia de un ATB. Una vez provocado el cambio, las bacterias resistentes sobreviven (proliferan) mientras que las sensibles mueren. La frecuencia de aparición de mutantes y el grado de resistencia varían en relación con: el microorganismo, la densidad de población bacteriana, el mecanismo de resistencia y el antibiótico. La monoterapia presenta un riesgo elevado de selección de mutantes resistentes. Siempre asociar dos o más ATB (quinolonas o fosfomicina o tuberculostáticos) con mecanismo de acción diferente para reducir la aparición de resistencias. En otros casos, como aminoglucósidos, fluoroquinolonas y glucopéptidos, se fuerza la dosis para aumentar la afinidad.
  2. Toxicidad: Lograr la mayor eficacia terapéutica con la menor toxicidad.
  3. Selectividad: El ATB no solo actúa sobre la bacteria patógena sino también sobre la flora natural de las mucosas. Se debe reducir en lo posible la duración del tratamiento.

Mecanismos de Resistencia

  1. Producción de enzimas inactivantes o betalactamasas: Hidrolizan el anillo beta-lactámico. La eficacia depende de la afinidad entre el ATB y la beta-lactamasa, y la velocidad de hidrólisis. En grampositivas se excretan al exterior, mientras que en gramnegativas no pueden atravesar la pared bacteriana y quedan atrapadas en el espacio periplásmico.
  2. Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana: Los ATB hidrosolubles cruzan la pared de BGN por canales proteicos (porinas) que contienen agua. Si se modifican, varía la difusión del ATB. En los beta-lactámicos esto potencia la hidrólisis por beta-lactamasas que quedan atrapadas en el espacio periplásmico.
  3. Existencia de un sistema de expulsión activa del ATB: Proteínas de membrana que excretan de la bacteria los productos de desecho o tóxicos, entre los que se encuentran los ATB. Si se sobreexpresan, se reduce la concentración de ATB en la bacteria. Afecta a macrólidos, quinolonas, tetraciclinas y betalactámicos.
  4. Cambios en la proteína diana: Los ATB actúan sobre proteínas diana para la lisis de la bacteria. Si cambia la estructura de estas, la afinidad del ATB puede disminuir, produciendo resistencia.

Efectos Secundarios

  1. Efectos tóxicos de los ATB: Proporcionales a la concentración sérica, debidos a la dosis, deterioro de la función renal o hepática, y edad del paciente.
  2. Reacciones idiosincrásicas: No relacionadas con la dosis. Intolerancia digestiva (dolor abdominal, náuseas/vómitos), anemia aplásica con cloranfenicol, hemólisis con sulfamidas en pacientes con déficit de G6PD.
  3. Reacciones de hipersensibilidad: Frecuentes con penicilinas y sulfamidas. Tetraciclinas, sulfamidas y algunas fluoroquinolonas provocan fotosensibilidad. Alergia a penicilinas: Reacciones de hipersensibilidad inmediata (primeras 72 horas), mediadas por presencia de IgE contra metabolitos (urticaria, edema angioneurótico, broncoespasmo o hipotensión). Reacciones de hipersensibilidad tardía (a partir del tercer día), mediadas por IgM o IgG (exantema, síndrome de Stevens-Johnson, enfermedad del suero, vasculitis, nefritis intersticial, anemia hemolítica, fiebre). En alérgicos se observa hipersensibilidad cruzada con las cefalosporinas o carbapenémicos en un 3% de los casos. El aztreonam puede administrarse sin riesgo.
  4. Efectos sobre la flora intestinal: Colitis pseudomembranosa: Originada por cepas toxigénicas de C. difficile que colonizan el intestino y hacen desaparecer la flora natural, debido a la presencia de ATB. Patología grave, observada con casi todos los ATB administrados tanto por vía oral como intravenosa, y con independencia de la dosis. Puede alterar la circulación enterohepática de fármacos como los anticonceptivos orales (puede disminuir su efecto) o digoxina (aumenta su efecto). Caso clínico. Otra consecuencia sobre la flora de las mucosas: Colonización por Candida, Enterococos, BGN no fermentadores, Staphylococcus coagulasa-negativa resistentes a la mayoría de ATB y S. aureus resistente a meticilina.

Interacciones fisicoquímicas con otros fármacos

  1. Preparados que contienen cationes divalentes y trivalentes (Ca, Mg, Fe, Zn o Al), como los antiácidos, sucralfato, disminuyen la absorción intestinal de tetraciclinas, fluoroquinolonas y rifamicinas.
  2. Los aminoglucósidos y las penicilinas pueden inactivarse si se administran juntos.
  3. Citocromo P450: Inhiben el citP450: algunas quinolonas (ciprofloxacino), macrólidos y telitromicina. Inducen el citP450: las rifamicinas tienen un fuerte efecto inductor, aumentando el metabolismo de otros fármacos. Principales inhibidores enzimáticos: eritromicina, ketoconazol, itraconazol, ciprofloxacino, cloranfenicol, isoniacida, cimetidina (ranitidina), ácido valproico, amiodarona, verapamilo, diltiazem. Principales inductores enzimáticos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, alcohol (ingesta crónica), tabaco, rifampicina.
  4. Las sulfonamidas compiten por la unión a proteínas plasmáticas (albúmina) con hipoglucemiantes orales, fenitoína, warfarina, aumentando su concentración sérica.
  5. El metronidazol y algunas cefalosporinas con radical metiltiotetrazol (cefamandol, cefmetazol) interfieren con el metabolismo del alcohol (efecto "disulfiram").
  6. Linezolid tiene un débil efecto IMAO.

Parámetros Farmacocinéticos

En ocasiones es importante la monitorización y regulación de los parámetros PK/PD (respuesta del fármaco y características del paciente) para garantizar la mayor eficacia con la mínima toxicidad. Es el caso de ATB con margen terapéutico estrecho (aminoglucósidos y vancomicina), pacientes con respuesta no favorable, características del paciente que puedan aumentar la toxicidad (insuficiencia renal, ancianos, lactantes), tratamientos prolongados con ATB de toxicidad elevada (aminoglucósidos).

Eficacia Terapéutica

Depende de: fisiopatología, microorganismo, CMI del microorganismo, lugar de la infección y antibiótico.

Factores que dependen del huésped

  1. Edad: Influye en las características farmacocinéticas y la toxicidad (disminuye la eliminación). Recién nacidos: varía la farmacocinética. Están contraindicadas las tetraciclinas por su afinidad al calcio (puede afectar el crecimiento), y las sulfamidas compiten con la bilirrubina por la unión a la albúmina, pudiendo causar ictericia. Embarazo y lactancia: algunos ATB atraviesan la BHE debido a su mayor permeabilidad. Hay pocos estudios en embarazadas (evitar).
  2. Función renal: Afecta a los ATB con eliminación renal, ya que una insuficiencia renal provocaría acumulación. Es necesario reducir la dosis o aumentar el intervalo de dosificación. Se valora con el parámetro de aclaramiento de la creatinina. Reducida en prematuros (entre 2 meses y 1 año) y en la edad avanzada. Son los ATB aminoglucósidos, aztreonam, cefalosporinas (excepto ceftriaxona, cefoperazona), fluoroquinolonas, imipenem, meropenem, penicilinas y derivados, teicoplanina, tetraciclina, trimetoprima y vancomicina. Provocan: beta-lactámicos: alteraciones neurológicas. Aminoglucósidos: oto- y nefrotoxicidad.
  3. Función hepática: Afecta a los ATB con metabolización hepática. Reducida en ancianos o recién nacidos. Son los ATB cloranfenicol, macrólidos, lincosamidas, cefoperazona, claritromicina, clindamicina, doxiciclina, eritromicina, metronidazol, rifampicina y sulfametoxazol. Provocan: cloranfenicol en el recién nacido: síndrome del niño gris (cianosis, hipotensión, vómitos, shock y muerte). Evitar fármacos hepatotóxicos como antituberculosos (isoniazida, rifampicina, pirazinamida, tetraciclina, ketoconazol, fluconazol y otros azólicos antifúngicos).

Factores que dependen del microorganismo

El espectro antibacteriano define la actividad del ATB. Para cuantificar la actividad antibacteriana: Concentración mínima inhibitoria (CMI): menor concentración de ATB capaz de inhibir el crecimiento de las bacterias. Concentración mínima bactericida (CMB): menor concentración de ATB capaz de matar las bacterias. Ambas sirven para valorar la sensibilidad del germen frente al ATB. Punto de corte: concentración de ATB por debajo de la cual se considera que una bacteria será sensible (CME). Sirve para determinar si es sensible o resistente. Efecto postantibiótico (PAE): efecto de inhibición del crecimiento bacteriano tras una corta exposición al ATB (aminoglucósidos y fluorquinolonas).

Factores que dependen del lugar de la infección

Fundamental, afecta a la selección del ATB (según su distribución), la dosis (conseguir la CMI más efectiva y menos tóxica, o que produce resistencia), y la vía de administración (conseguir la CMI). Situaciones especiales donde disminuye la relación entre la superficie vascularizada y el volumen de tejido: varía la curva C/t respecto al plasma. El pico (Cmáx) varía horas respecto al sérico y es inferior, y la t1/2 aumenta. Será necesario aumentar la dosis, realizar un bolus IV y elegir un ATB con poca unión a proteínas plasmáticas. Ejemplo: abscesos, hematomas, coágulos de fibrina, edemas o isquemias, luz bronquial, cavidades del oído medio o seno paranasal, globo ocular, LCR y cavidad pleural, peritoneal y articular. Infecciones del SNC como meningitis (aumenta la permeabilidad de la BHE, usar penicilina y cefotaxima). Atraviesan bien la BHE: cloranfenicol, sulfamidas, rifampicina y cotrimoxazol.

Factores que dependen del antibiótico

  1. Fármacos más liposolubles: Atraviesan mejor las membranas (mayores Vd). En obesos, dosificar por peso real. Macrólidos, lincosaminas, oxazolidinonas, fluoroquinolonas, rifamicinas: difunden bien al interior celular (difusión aumentada), no varía la concentración sérica con cambios en el volumen extracelular o Vd.
  2. Fármacos más hidrosolubles: Se concentran en plasma (menor Vd). En obesos, dosificar por peso ideal sin la presencia de otros factores. β-lactámicos, glucopéptidos y aminoglucósidos: casi no penetran en la célula, Vd pequeño. Influido por edemas o acumulación de líquidos (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica). En sepsis graves disminuye la concentración sérica (menor a la CME), será necesario monitorizar.

Criterios de Selección

Política de ATB: En una infección grave, el tratamiento es más eficaz cuanto más precoz.

  1. Tratamiento empírico: Es el tratamiento inicial (junto con un cultivo), se realiza según los microorganismos más probables de acuerdo con la localización de la infección, la edad del paciente, la patología de base (y el posible tipo de inmunodepresión), los antecedentes epidemiológicos y los tratamientos previos con ATB del paciente (resistencias o indicadores del patógeno). Difícil debido al elevado número de ATB. Cuando se tengan los resultados del cultivo, se revisa el tratamiento empírico. De elección, ATB de espectro reducido (selectivos), poca toxicidad y bajo coste. Finalidad de la selección del ATB:
    1. Lograr una buena cobertura y reducir la aparición de resistencias: identificación del patógeno y localización de la infección.
    2. Lograr la mayor eficacia con la menor toxicidad: evaluación de los factores del huésped (edad, embarazo, función hepática y renal, localización de la infección) y posibles reacciones adversas o toxicidad.
    3. Elección de la vía de administración.
    4. Valoración del coste ante pautas equiparables, maximizar los recursos.
  2. La profilaxis quirúrgica es importante: Seguir los protocolos del hospital. Valorar el riesgo de infección postoperatoria. De elección, ATB que actúen sobre los microorganismos en el lugar de la infección. Mantener concentraciones tisulares constantes antes y durante la operación. No utilizar los ATB más potentes en profilaxis (reservarlos para el tratamiento empírico).

Clasificación de los ATB

  1. Por la estructura química: familias de ATB.
    1. Beta-lactámicos:
      1. Penicilinas: 1. Naturales: penicilina G sódica, penicilina G procaína, penicilina G benzatina. 2. Resistentes a betalactamasas o antiestafilocócicas: meticilina, cloxacilina. 3. Aminopenicilinas de amplio espectro: ampicilina, amoxicilina. 4. De amplio espectro antipseudomonas: piperacilina.
      2. Cefalosporinas: 1ª generación: cefazolina (cocos Gram +, algunos Gram -). 2ª generación: cefuroxima, cefonicid (bacilos Gram - comunitarios, enterobacterias). 3ª generación: cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona, cefixima (bacilos Gram + y Gram - nosocomiales). 4ª generación: cefepima, ceftazidima (Pseudomonas aeruginosa).
      3. Monobactámicos: aztreonam.
      4. Carbapenes: imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem.
      5. Inhibidores de betalactamasas: ácido clavulánico (amoxicilina-clavulánico). Sulbactam (ampicilina-sulbactam). Tazobactam (piperacilina-tazobactam).
    2. Macrólidos: Según la estructura:
      1. Anillo de 14 átomos: eritromicina, claritromicina.
      2. Anillo de 15 átomos: azitromicina.
      3. Anillo de 16 átomos: espiramicina, josamicina.
      4. Cetólido: telitromicina.
    3. Tetraciclinas: Se clasifican según la duración de la acción:
      1. De acción corta: tetraciclina, clortetraciclina.
      2. De acción intermedia: demeclociclina.
      3. De acción larga: doxiciclina, minociclina.
      4. Glicilciclina: tigeciclina.
    4. Quinolonas:
      1. Quinolonas (1ª generación): ácido nalidíxico, ácido pipemídico.
      2. Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, norfloxacino, levofloxacino, moxifloxacino.
    5. Sulfamidas: sulfadiazina, sulfametoxazol (+ trimetoprima = cotrimoxazol), sulfadiazina argéntica.
    6. Aminoglucósidos: estreptomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina.
    7. Glucopéptidos: vancomicina, teicoplanina, daptomicina.
    8. Oxazolidinonas: linezolid.
    9. Nitroimidazoles: metronidazol, tinidazol.
    10. Lincosamidas: clindamicina.
    11. Otros: mupirocina, polimixinas: colistina (Pseudomonas aeruginosa), bacitracina, fosfomicina, ácido fusídico, rifampicina, cloranfenicol, nitrofurantoína.
      1. Uso tópico: antidiarreicos (vía oral), baja absorción intestinal. Colistina, neomicina, paromomicina, rifaximina.
      2. Uso en dermatología: clortetraciclina, ácido fusídico, gentamicina, mupirocina, retapamulina, bacitracina, neomicina, colistina.
      3. Uso en oftalmología: azitromicina, cloranfenicol, clortetraciclina, ácido fusídico, gentamicina, oxitetraciclina, tobramicina, nafazolina.
  2. Por el espectro de acción: Según el patógeno afectado, importante para el desarrollo de resistencias o la ineficacia clínica. Antibacterianos, antivíricos, antifúngicos y antiprotozoarios. Los antibacterianos se clasifican en función del número de microorganismos sobre los que son activos: Amplio espectro: cloranfenicol, tetraciclinas, aminoglucósidos (no activos frente a anaerobios), algunos beta-lactámicos (cefalosporinas de 2ª y 3ª generación, carbapenémicos), rifampicina, sulfamidas, cotrimoxazol, fluoroquinolonas. Intermedio y corto:
    1. Gram + y cocos Gram -: penicilinas y otros derivados beta-lactámicos, macrólidos, lincosamidas, fosfomicina.
    2. Bacilos Gram -: polimixinas, aztreonam.
    3. Cocos Gram +: vancomicina, teicoplanina.
  3. Por su actividad antiinfecciosa: ATB bactericidas: producen la muerte de la bacteria, efecto irreversible. Son los beta-lactámicos, aminoglucósidos, polimixina, fosfomicina, rifampicina, glucopéptidos, quinolonas y nitrofurantoína. ATB bacteriostáticos: inhiben el crecimiento de la bacteria (bloquean su desarrollo y multiplicación), no la destruyen, efecto reversible (después de suspender el ATB puede volver a multiplicarse). Es necesaria la ayuda de las propias defensas (sistema inmune) para eliminarla. Son las tetraciclinas, lincosamidas, cloranfenicol, macrólidos, sulfamidas y trimetoprima. Su asociación se considera bactericida.
    1. Otros factores que pueden influir en la actividad:
      1. Antibióticos concentración-dependientes: A mayor concentración plasmática, tienen más actividad. Nos interesa que, aunque sea por un periodo de tiempo corto, la concentración plasmática de antibiótico sea muy superior a la CMI del microorganismo. Nos interesarán dosis altas y espaciadas. Aminoglucósidos, quinolonas.
      2. Antibióticos tiempo-dependientes: ATB que a mayor concentración NO tienen mayor actividad ni duración de la acción. Importa el tiempo que la concentración plasmática de antibiótico está por encima de la CMI del microorganismo. Nos interesará dar dosis más bajas y repetidas. Beta-lactámicos, glucopéptidos.
  4. Por su mecanismo de acción:
    1. Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana: β-lactámicos, fosfomicina, cicloserina, vancomicina, bacitracina. La pared celular es un elemento fundamental para mantener la integridad de la bacteria. La inhibición de su síntesis suele llevar a la lisis y muerte de la bacteria, por lo que generalmente suelen ser ATB bactericidas. El constituyente fundamental de la pared celular bacteriana es el peptidoglicano (PG). PBPs: proteínas fijadoras de penicilinas: muy importantes en la síntesis final de PG. Las paredes de las bacterias Gram + son gruesas, compactas y formadas casi exclusivamente por PG. Las paredes de las bacterias Gram - son más delgadas, compactas y de composición más compleja. Los antibióticos pueden actuar en distintas etapas de la síntesis del PG: inhibición de la síntesis de precursores en el citoplasma (fosfomicina, cicloserina), inhibición del transporte a través de la membrana plasmática y formación del disacárido pentapéptido (bacitracina), inhibición de la elongación del polímero lineal (vancomicina), inhibición de la transpeptidación (puentes entre cadenas lineales, beta-lactámicos).
    2. Inhibición de la síntesis proteica: Los antimicrobianos que inhiben la síntesis proteica actúan uniéndose a alguna de las moléculas proteicas o de ARNr que constituyen el ribosoma. Algunos son bactericidas y otros bacteriostáticos. Sobre la subunidad pequeña (30S): aminoglucósidos (dificultan el reconocimiento de codones, provocan errores de traducción), tetraciclinas (impiden la fijación del ARNt). Sobre la subunidad grande (50S): cloranfenicol y lincosamidas (inhiben la peptidiltransferasa = transpeptidación, formación del enlace peptídico), macrólidos (inhiben la translocación).
    3. Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos: Inhibición de la síntesis de ácido fólico: sulfamidas (inhiben la dihidropteroato-sintetasa), trimetoprima (inhibe la dihidrofolato-reductasa). Análogos de bases nitrogenadas: 5-fluorocitosina (antifúngico), griseofulvina (antifúngico). Inhibidores directos de la replicación (inhibición de la ADN-girasa): quinolonas. Inhibidores de la ARN-polimerasa (transcripción): rifampicina. Lesión del ADN en condiciones de anaerobiosis por reducción de su grupo 5-nitro: metronidazol.
    4. Desorganización de la membrana citoplasmática (lisis celular): polimixinas, (anfotericina B, nistatina: antifúngicos). La membrana citoplasmática es vital para la bacteria, ya que actúa como barrera de permeabilidad selectiva y controla la composición del medio intracelular. Su alteración provoca la salida de iones K+ y macromoléculas, lo que lleva a la lisis de la bacteria. Los antibióticos que actúan a este nivel son, por definición, bactericidas.

Antibióticos más recientes

Linezolid: actividad similar a los glucopéptidos, pero se puede administrar por vía oral. Dalfopristina/quinopristina: amplio espectro (estreptogramíneas). Ertapenem, doripenem: grupo de los carbapenemes. Ceftobiprole: cefalosporina de 3ª generación. Moxifloxacino: fluoroquinolona. Telitromicina: cetólido (derivado de macrólido). Tigeciclina: glicilciclina (tetraciclina de 3ª generación).

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