Antifúngicos: Mecanismos de acción y usos clínicos

Con estructura polienica:

• Anfoterina B (vía sistémica y tópica), de elección en aspergilliosis invasiva, de uso hospitalario.
• Nistatina, netamicina, pimaricina (vía tópica EN POMADAS).

Con estructura no polienica:

• Griseofulvina (vía oral).

Anfoterina B

Fármaco clásico, nefrotoxico, se administran distintas formulaciones nuevas para disminuir la nefrotoxidad. Antibiótico macrólido, se une a la membrana celular de eucariotas (ergosterol: principal esterol de la membrana fúngica) alterando la permeabilidad y transporte por formación de poros, con pérdida de iones potasio, sodio e hidrógeno. Baja absorción oral. Nuevas formulaciones lipídicas con mayor difusión tisular y aumento de la eficacia. Vía endovenosa lenta (micosis sistémicas) De elección en infecciones sistémicas graves (candidiasis, meningitis criptocócica…) via i.v. y en casos de meningitis por vía raquídea. E. adversos: relacionadas con la infusión (fiebre, escalofríos, temblor…) y nefrotoxicidad (azotemia, hipopotasemia…), lesiones renales reversibles. Tromboflebitis (administrar heparina). Formulaciones lipidicas de anfoterina B.

Anfotericina B liposómica

Se reduce la nefrotoxicidad, con idéntico espectro antifúngico al incluir el fármaco en liposomas con penetración al interior de las células.

Complejo lipídico de anfotericina B

Anfotericina B + lípido.

Anfotericina B en dispersión coloidal

Complejo de anfotericina B y sulfato de colesterol (1:1).

Nistatina

Antibiótico macrólido poliénico. Mismo mecanismo de acción que anfotericina B. Baja absorción por vía oral, aplicación tópica. Uso en infecciones por Candida bucofaríngea, esofágica, vaginal y del tracto digestivo (estomatitis, candidiasis intestinal).

Natamicina (pimaricina)

• Antibiótico poliénico con espectro antifúngico superior a la anfotericina B.
• Uso en micosis oculares (queratomicosis, blefaritis y conjuntivitis fúngicas). Uso en suspensión 5%.

Griseofulvina

Antibiótico natural (Penicillium griseofulvum). Acción fungostática, se une a la tubulina de los microtúbulos celulares, inhibe la mitosis. Administración oral, afinidad por células de la piel precursoras de queratina, uñas, pelo. Metabolismo hepático (6-metilgriseofulvina). Inductor enzimático, acelera metabolismo de anticoagulantes orales. Espectro restringido a tiñas producidas por dermatofitos (Tiñas de manos y pie de atleta (Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton). Tratamientos prolongados. Molestias gastrointestinales, sequedad de boca, cefaleas.

DERIVADOS IMIDAZOLICOS

Fármacos micostáticos sintéticos con presencia de anillo imidazólico y amplio espectro de actividad(helmintos, bacterias, hongos y protozoos). Actividad frente a Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma..

Azoles de aplicación sistémica

Ketoconazol (retirado). Administración oral con buena distribución. A dosis elevadas ginecomastia, infertilidad y hepatotoxicidad (efecto grave). Primer azol de uso generalizado, actualmente en tratamiento de tiñas: de elección en tiña versicolor (pitiriasis): afecta al tronco.

Fluconazol

Administración oral e intravenosa. Penetra en C.N.C., saliva, esputo. Eliminación renal. Efectos adversos escasos (náuseas, cefalea…). Uso en candidiasis: orofaríngea, esofágica, sistémica (alternativa a Anfotericina B) en pacientes inmunodeprimidos y en criptococosis.

Itraconazol

Espectro similar al fluconazol. Vía oral en candidiasis oral, vulvovaginal (tratamiento corta duración) y en micosis sistémicas (aspergilosis, candidiasis sistémicas), onicomicosis. Intolerancia gástrica y contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca (efecto inotrópico positivo).

Miconazol

Candidiasis bucofaríngeas y del tubo digestivo (oral). Micosis de la piel (tiñas, pie de atleta) y micosis vaginales (Trichomonas vaginalis). Uso tópico principalmente, también por vía intravenosa.

Voriconazol

Amplio espectro. Infecciones graves (aspergilosis). Vía oral e i.v. Alteraciones visuales, fiebre, exantema cutáneo…

Posaconazol

Nuevo fármaco antifúngico (década de 2000). Indicado en infecciones fúngicas invasivas en adultos. Amplio espectro, similar al fluconazol y útil en infecciones resistentes a Anfotericina B, itraconazol o fluconazol (aspergilosis invasiva, fusariosis…). Candidiasis orofaríngea en pacientes inmunodeprimidos. Vía oral. Efectos adversos (náuseas, cefalea).

Azoles de aplicación tópica

Clotrimazol (tinea versicolor, candidiasis cutáneas y mucocutáneas (genital): eritema, prurito, escozor… Miconazol, Econazol (tiñas pie, inguinal…), fenticonazol, tioconazol…

Los azoles por tanto, son fármacos con un amplio espectro antifungico, están indicados en las infecciones fúngicas sistémicas (Aspergillus, Cryptococcus, Candida, etc), en las superficiales [Dermatofitosis (triazoles v.o. en inf. extensas) y Candidiasis (vía tópica o sistémica) orofaríngea, cutánea, vaginal, onicomicosis] y en la profilaxis de posibles infecciones fúngicas.

Interacciones farmacológicas

Inhiben diversas formas del citocromo P450  inhibición metabolismo de:

• Inmunosupresores (ciclosporina, tacrólimo)
• Anticoagulantes orales
• Antihistamínicos H1 (terfenadina, astemizol)
• Inhibidores de la proteasa
• Estatinas, benzodiacepinas…

Rifampicina induce el citocromo P450 y disminuye los niveles plasmáticos de azoles.

OTROS ANTIFUNGICOS

FLUCITOSINA

Derivado fluorado de la citosina (análogo de bases pirimidínicas) que se transforma en 5- fluorouracilo (5-FU), inhibidor de la síntesis de DNA. Alcanza concentraciones significativas en LCR. Pocos efectos adversos: alteraciones gastrointestinales, neutropenia, alopecia (reversibles). Desarrollo muy rápido de resistencias. En combinación con anfotericina B frente a Cryptococcus, constituye una alternativa al fluconazol.

TERBINAFINA (ALILAMINAS)

Interfiere con las primeras etapas de la síntesis de ergosterol, inhibe la enzima escualeno epoxidasa y no existe formación de lanosterol, se acumula en la célula y produce muerte fúngica. Fungicida queratolítico y muy lipófilo activo frente a una amplia gama de patógenos cutáneos. Vía oral y tópica en tiñas de las uñas (onicomicosis).

EQUINOCANDIDAS

Inhiben la enzima glucano sintetasa, indispensable para la síntesis de glucano de la pared fúngica, con salida de elementos intracelulares y lisis celular. Uso intravenoso para infecciones sistémicas.

CASPOFUNGINA

Tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes refractarios a la anfotericina B y/o derivados imidazólicos (itraconazol,voriconazol). Tratamiento candidiasis invasivA y como tratamiento empírico de infecciones fúngicas en pacientes con fiebre persistente y neutropenia. Poca toxicidad. Alteraciones en el lugar de administración y cefalea. Alteración reversible de transaminas.

MICAFUNGINA

ANIDULAFUNGINA (no comercializado todavía) En esofagitis candidiásica y en profilaxis antifúngica de pacientes que se van a someter a transplante de células progenitoras hematopoyéticas. Poco tóxica.