Betalactámicos: resumen de clasificación, mecanismo de acción y aplicaciones clínicas

Betalactámicos

Características principales: Comparten un anillo lactámico con un oxígeno en posición beta respecto a un nitrógeno. Según los radicales unidos a este anillo, se clasifican en: penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos, carbapenémicos e inhibidores de beta-lactamasas.

Historia

En 1928, Fleming observó el efecto inhibidor del hongo Pénicillium sobre el crecimiento bacteriano. En 1941, se administró por primera vez a un paciente con sepsis estafilocócica. En la década de 1940, se logró la producción industrial gracias a los estudios de Florey y Chain. El hongo Pénicillium roquefortii se utiliza en la producción del queso azul.

Características generales

• Principal grupo de antibióticos.
• El más numeroso.
• El más utilizado.

Mecanismo de acción

Bactericidas. Inhiben la síntesis de la pared bacteriana en las etapas finales, en la síntesis de la malla de peptidoglucano, inhibiendo la unión de tetrapéptidos por el ácido murámico o transpeptidación. La pared queda debilitada y se produce lisis osmótica.

Diferencias en la actividad de antibióticos con el mismo mecanismo de acción:

1. Rapidez de difusión del antibiótico al espacio periplásmico.
2. Resistencia a las beta-lactamasas.
3. Capacidad de evadir sistemas de excreción (porinas).
4. Afinidad por las PBP (proteínas de unión a penicilina).

Mecanismos de resistencia

1. Modificaciones en PBP que disminuyen la afinidad al antibiótico.
2. Inactivación por betalactamasas en el medio extracelular (bacterias Gram+) o en el espacio periplásmico (bacterias Gram-) (BLEE).
3. Disminución de porinas y con ello la permeabilidad (bacterias Gram-).
4. Presencia de bombas excretoras del antibiótico desde el espacio periplásmico.

Farmacocinética

Absorción:

• Vía oral: Amoxicilina, Cloxacilina, Ampicilina, Cefixima, entre otros.
• Vía parenteral: Aztreonam, Imipenem, muchas Cefalosporinas.

Distribución y eliminación:

• Hidrófilos, baja unión a proteínas plasmáticas, buena difusión a tejidos (Vd alto).
• Atraviesan poco la BHE, excepto en meningitis (inflamación) donde la penetración aumenta 10-30%, especialmente Cloxacilina y Cefalosporinas de 3ª y 4ª generación.
• Eliminación renal (mayoría, sin metabolizar).
• Atraviesan la placenta, pero son de elección en el embarazo dada su baja toxicidad.

Parámetro PKPD predictor de eficacia: Tiempo mantenido donde la concentración del antibiótico es superior a la CMI (concentración mínima inhibitoria), relacionada con la eficacia bactericida.

Efecto postantibiótico (EPA): acción residual del antibiótico tras concentraciones inferiores a la CMI, en betalactámicos bajo excepto carbapenémicos.

Reacciones adversas

Bien tolerados.

• Alteraciones gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarreas (infección por Clostridium difficile). Ceftriaxona puede originar colecistitis.
• Neurológicas: convulsiones, somnolencia, estupor o coma (especialmente penicilinas e imipenem).
• Coagulación: Cefalosporinas con radical metiltiotetrazol (Cefamandol, Cefmetazol) pueden interferir en la síntesis de protrombina y otros factores dependientes de la vitamina K.
• Hipersensibilidad (cutáneas, anafilaxia): se retira el antibiótico.

Alergia a penicilinas:

• Formación de complejos entre la estructura betalactámica y proteínas orgánicas que actúan como haptenos (inducen la formación de anticuerpos y la respuesta del sistema inmunitario).
• Síntomas: erupciones cutáneas, posible anafilaxia mortal (poco frecuente).

Reacciones cruzadas:

• Entre penicilinas y cefalosporinas (anticuerpos con la misma especificidad).
• Entre Aztreonam y carbapenémicos (muy poco frecuente).

Características que justifican su uso

1. Potente acción antibacteriana (bactericidas).
2. Amplio espectro.
3. Algunos resisten beta-lactamasas: amoxicilina-clavulánico.
4. Características farmacocinéticas: absorción oral, buena difusión tisular.
5. Bien toleradas (pocos efectos adversos).

Clasificación

1. Penicilinas

1.1 Naturales o bencilpenicilinas

Penicilina G o bencilpenicilina (sódica, procaína, benzatina). Vía IM, IV ya que se degrada a pH ácido. Penicilina V (vía oral), pero su actividad bactericida es mucho menor, solo para infecciones de garganta.

• Espectro: Cocos Gram+ (estreptococos) no productores de penicilinasa, ciertos Gram- como Neisseria y anaerobios.
• Indicaciones: Tratamiento de infecciones por estreptococos (neumonía, endocarditis, artritis), tétanos, gangrena gaseosa, botulismo, sífilis, borreliosis, leptospirosis, actinomicosis.

1.2 Isoxazolilpenicilinas resistentes a β-lactamasas o antiestafilocócicas

Meticilina (no en España), Cloxacilina.

• Espectro: Menos activas. Estreptococos y estafilococos Gram+ resistentes a penicilinas convencionales, de elección en Staphylococcus aureus productor de betalactamasas ya que no degradan el antibiótico. Si sigue siendo resistente, se usan glucopéptidos (vancomicina, linezolid...).
• Indicaciones: Prevención de infección pulmonar por S. aureus en niños con fibrosis quística. Infección por estafilococos (si hay resistencia, dar glucopéptidos).

1.3 Aminopenicilinas de amplio espectro

Ampicilina (con sulbactam) solo para tratamiento de meningitis porque atraviesa más la BHE. Amoxicilina (con clavulánico si se sospecha de germen productor de penicilinasas). La más utilizada, muy amplio espectro, buena absorción oral y parenteral.

• Espectro: Cocos Gram+ y Gram- adquiridos en la comunidad como Haemophilus influenzae y enterobacterias (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Proteus). No Pseudomonas ni otros Gram- de infecciones nosocomiales como Klebsiella, Serratia, Enterobacter porque genera resistencias.
• Indicaciones: Faringoamigdalitis estreptocócica, meningitis, infecciones otorrinolaringológicas (otitis, sinusitis), neumonía neumocócica de bajo riesgo, infecciones por Listeria monocytogenes (ampicilina).

1.4 Ureidopenicilinas de amplio espectro antipseudomonas

Piperacilina (con tazobactam se denomina piperazo), muy amplio espectro.

• Espectro: Menos activa frente a Gram+, pero mucho más a Pseudomonas (aeruginosa) y Gram- adquiridos en el hospital (Bacteroides, Serratia, Klebsiella, Enterococcus).
• Indicaciones: Infecciones por Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos Gram- no fermentadores, como Acinetobacter spp. (asociadas a aminoglucósido).

Microorganismos productores de β-lactamasas:

• Gram+: Estafilococos.
• Gram-: Enterobacterias: E. coli, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter. Si no son resistentes, se pueden tratar con amoxicilina.
• Pseudomonas: es un bacilo Gram- no fermentador, igual que Acinetobacter. Son multirresistentes intrínsecamente, lo que dificulta su tratamiento. Solo se puede tratar con piperacilina/tazobactam, porque el problema no es que sea productor de β-lactamasas, sino que es resistente.

Dosis, administración y reacciones adversas frecuentes

Penicilina G sódica: IV, 2-5 MU c/6h. Reacciones adversas: tromboflebitis, reacciones de hipersensibilidad, convulsiones a dosis altas.

Penicilina G procaína, penicilina G benzatina: IM, efecto prolongado (administración única diaria). Reacciones adversas: dolor en el punto de inyección. La penicilina G benzatina se suele utilizar para el tratamiento de la sífilis en dosis única.

Cloxacilina: VO, IV, IM, 0.5-2 g c/6h (3 g/6h en meningitis). Reacciones adversas: molestias gastrointestinales.

Ampicilina: VO, IV, IM, 0.5-1 g c/8-6h (2-3 g/6h en meningitis). Reacciones adversas: diarrea, vómitos, exantema.

Amoxicilina: VO, IV, IM, 0.5-1 g c/8h (2 g/8h en infecciones graves). Reacciones adversas: urticaria, diarrea, vómitos (especialmente con clavulánico).

Piperacilina: IV, c/6-8h. Reacciones adversas: diarrea, trastornos gastrointestinales, cefalea, convulsiones (contraindicado en pacientes con epilepsia).

2. Cefalosporinas (1ª-4ª generación)

Descubiertas en 1948 a partir del hongo Cephalosporium. Se han obtenido numerosos fármacos clasificados en 5 generaciones, con un espectro antibacteriano cada vez más amplio.

Actividad microbiológica predominante:

• 1ª generación (Cefalexina, Cefazolina): Activas sobre cocos Gram+, poco sobre Gram-.
• 2ª generación (Cefuroxima, Cefonicid, Cefoxitina): Más activas para bacilos Gram- comunitarios (Haemophilus, enterobacterias) y anaerobios. Mayor espectro. 1ª y 2ª generación se utilizan en profilaxis quirúrgica.
• 3ª generación (Cefditoren, Cefotaxima, Ceftriaxona, Cefixima): Bacterias Gram+ y Gram- nosocomiales. Amplio espectro.
• 4ª generación (Cefepima, Ceftazidima): También Pseudomonas aeruginosa. Muy amplio espectro.
• 5ª generación (Ceftobiprole, Ceftarolina): También cocos Gram+ incluso multirresistentes (MRSA, neumococo resistente a penicilinas, enterococos...). Ceftarolina no cubre Gram- multirresistentes.

Reacciones adversas de las cefalosporinas: Reacciones de hipersensibilidad cruzada con penicilinas (5-10%), intolerancia al alcohol, hipoprotrombinemia (se pueden producir hemorragias, evitar administrando vitamina K).

Monobactámicos: Aztreonam

Único monobactámico disponible para uso clínico. Cubre bacterias Gram- aerobias (enterobacterias, P. aeruginosa, H. influenzae...). No se ha descrito hipersensibilidad cruzada con penicilinas (buena alternativa en alérgicos a penicilinas). Cubre Gram- incluyendo P. aeruginosa, pero no Gram+ ni anaerobios.

Inhibidores de betalactamasas

Baja actividad antibacteriana propia. Se unen irreversiblemente a las betalactamasas, protegiendo a los betalactámicos o restaurando su actividad. Ejemplos: amoxicilina-clavulánico, piperacilina-tazobactam, ampicilina-sulbactam.

Carbapenémicos

Amplio espectro de acción (imipenem, meropenem, doripenem). Restringir su utilización. La resistencia suele ser cruzada. Las β-lactamasas que hidrolizan a los carbapenémicos se llaman carbapenemasas. Las más importantes son las metalo-β-lactamasas (NDM-1).

β-Lactamasas de espectro extendido (BLEE)

Enzimas producidas por microorganismos Gram-. La mayoría de las BLEE son codificadas en plásmidos. Los carbapenémicos generalmente conservan su actividad frente a las BLEE. La transmisión es por contacto (importantes medidas de esterilidad). El tratamiento de elección son los carbapenémicos.

Aplicaciones terapéuticas

Grupo más importante y utilizado de antibióticos (nivel ambulatorio y hospitalario). Problema: aparición de resistencias (ej: a Streptococcus pneumoniae).

Indicaciones terapéuticas: Infecciones ORL, respiratorias, óseas y articulares, cutáneas y de tejidos blandos, del SNC, urinarias, de las vías biliares, endocarditis bacteriana.

Caso clínico: Paciente de 27 años con fiebre, sudoración, escalofríos y postración. Inmunodeprimida, con alergia a penicilina y antecedentes de sepsis por E. coli, Candida albicans e infección por citomegalovirus. Se inicia tratamiento con ceftriaxona. ¿Es correcto el tratamiento? No, debido a la alergia a la penicilina, los antecedentes de infecciones y la posibilidad de resistencias, se debería optar por un antibiótico de mayor espectro como los carbapenémicos.