Biosíntesis del peptidoglicano: fases y puntos de inhibición antibiótica

El Peptidoglicano: Estructura y Biosíntesis

El peptidoglicano es un heteropolímero esencial que forma la pared celular de las bacterias. Es una molécula de gran importancia biológica por ser exclusiva de estas células, lo que la convierte en una diana terapéutica fundamental.

Fases de la Síntesis del Peptidoglicano

La biosíntesis del peptidoglicano se desarrolla en tres fases principales:

1. Fase Citoplasmática: En la que se sintetiza el monómero precursor.
2. Fase de Membrana (Ciclo Lipídico): Implica el paso del monómero del citoplasma al exterior de la membrana plasmática.
3. Fase Exterior: Donde tiene lugar la unión del monómero al polímero preexistente, la eliminación de la D-alanina terminal y la formación de los puentes interpeptídicos.

Es crucial destacar que la síntesis de peptidoglicano solo se produce en bacterias en crecimiento activo.

Fase Citoplasmática: Formación del Monómero

La biosíntesis se inicia con la formación de UDP-NAM, que, a su vez, se produce a partir de UDP-NAG con la ayuda de PEP (fosfoenolpiruvato).

Inhibición Temprana

Este paso inicial puede ser inhibido por la fosfomicina, cortando la biosíntesis desde el principio.

Posteriormente, se unen secuencialmente los aminoácidos al ácido murámico (NAM):

• L-alanina
• D-glutámico (D-Glu)
• L-lisina (L-Lys)
• La pareja de D-alanina – D-alanina (D-Ala – D-Ala), que ya viene previamente unida.

El resto de las uniones de aminoácidos es secuencial y de uno en uno.

Inhibición de la Ligasas de Aminoácidos

La ciclosporina (Nota del editor: el inhibidor habitual de la ligasa de D-Ala es la Cicloserina) puede inhibir la transformación y la unión de los aminoácidos D-Ala, interrumpiendo la biosíntesis en este paso.

Si la biosíntesis no es inhibida en este punto, se obtiene el precursor UDP-NAM-pentapéptido en el citoplasma.

Fase de Membrana: El Ciclo del Bactoprenol

Una vez formado el precursor citoplasmático, interviene un lípido transportador clave llamado bactoprenol, que actúa como intermediario y debe estar fosforilado.

Al unirse con el UDP-NAM-pentapéptido, el bactoprenol cede un grupo fosfato, se libera UMP y se forma el complejo Bactoprenol-2P-NAM-pentapéptido.

Finalmente, para completar la unidad estructural del peptidoglicano, se incorpora directamente el NAG (N-acetilglucosamina). Al añadir el NAG, la molécula pasa a ser Bactoprenol-2P-NAM-(pentapéptido)-NAG.

En este momento, el complejo se encuentra en el interior de la membrana. El lípido se trasladará al exterior para ceder este compuesto a la cadena de peptidoglicano en formación. Este proceso se denomina ciclo de los lípidos porque el bactoprenol siempre está presente en él, reciclándose continuamente.

Inhibición del Transporte Lipídico

Esta cesión del monómero al exterior está inhibida por la vancomicina, que impide que el lípido pueda llevar a cabo su función, es decir, ceder la unidad estructural al polímero de peptidoglicano.

Fase Exterior: Transpeptidación y Formación de Puentes

Para que se forme la unión real y funcional del peptidoglicano, faltan dos pasos cruciales:

1. La eliminación de la última D-alanina.
2. La formación de los puentes interpeptídicos (transpeptidación), que confieren rigidez a la pared celular.

Inhibición de la Transpeptidación

Estos últimos pasos están inhibidos por los β-lactámicos (como la penicilina), que actúan sobre las transpeptidasas (también conocidas como PBP o Proteínas de Unión a Penicilina), impidiendo la formación de los enlaces cruzados definitivos.