Biosíntesis de Prostaglandinas, Tromboxanos y Leucotrienos: Rutas Metabólicas y Fármacos

Metabolismo del Ácido Araquidónico

El ácido araquidónico procede, en la mayoría de casos, de la posición 2 de los fosfolípidos que constituyen las membranas celulares y es liberado por acción de la fosfolipasa A2. La ruta de la biosíntesis de prostaglandinas se produce en tres fases:

1. Liberación de ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana.
2. El ácido araquidónico sufre la acción de la PGH sintasa (ciclooxigenasa) y se transforma en PGH2.
3. En este caso, en dependencia de la enzima existente en cada órgano o tejido, la PGH2 se transforma en otras prostaglandinas (PGs) o en tromboxanos (TX).

La PGH sintasa (ciclooxigenasa) es una enzima bifuncional que introduce dos moléculas de O2 (cicla y tiene actividad peróxido para dar PGH2 con un grupo hidroxilo en la posición 15).

Ciclooxigenasa 3 (COX-3)

Descubierta en el año 2002, la COX-3 se expresa de manera constitutiva en el sistema nervioso central (SNC). Participa en la producción de prostaglandinas pirógenas (fiebre) y es inhibida selectivamente por paracetamol, fenacetina, antipirina y dipirona.

Inhibición de la Ciclooxigenasa (COX)

La acetilación de la COX por la aspirina bloquea el acceso del sustrato al centro activo. Las propiedades antiinflamatorias y analgésicas de la aspirina (ácido acetil-salicílico) derivan de la inhibición de la COX-2. Sin embargo, la inhibición de la COX-1 tiene efectos indeseables, tales como la ulceración del aparato digestivo.

Otros fármacos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), actúan de forma más específica sobre la COX-2, pero son menos efectivos que la aspirina en inhibirla. El ibuprofeno y el naproxeno actúan de forma más específica sobre la COX-2, pero son menos efectivos que la aspirina en inhibirla.

Más recientemente, se han diseñado fármacos (AINEs) que actúan inhibiendo la COX-2 de forma muy selectiva, sin que presenten prácticamente inactivación de la COX-1: celecoxib y rofecoxib. Estos fármacos presentan una capacidad de unión a la COX-2 de 400 veces superior que a la COX-1.

Síntesis de Tromboxanos y Prostaglandinas

En una tercera fase, una serie de enzimas, en dependencia del tipo celular (tejido u órgano), transforman la PGH2 en otras PG o TX. Las plaquetas carecen de enzimas para sintetizar prostaglandinas, solo cuentan con la tromboxano sintetasa y producen una cantidad elevada de tromboxano A2 (TXA2).

En una tercera fase, y en dependencia del tipo de enzima existente en la célula, la PGH2 se transforma en PGF2a, PGD2, PGE2, o TXA2, TXB2. Por ejemplo, los tromboxanos (TX) se sintetizan en las plaquetas y, cuando se liberan, producen vasoconstricción y agregación plaquetaria, aumentando el riesgo de ictus.

El TXA2 actúa como un potente agregante plaquetario (el mayor descubierto hasta ahora) y vasoconstrictor. Su principal función biológica es participar en la hemostasia, es decir, en los procesos de agregación plaquetaria y coagulación. En el sistema respiratorio, el TXA2 es un potente broncoconstrictor. Por esta razón, dosis bajas de aspirina, que inhiben a la COX-2, se utilizan para prevenir ictus en individuos a riesgo.

Síntesis de Leucotrienos

Otras rutas conducen, a través de las lipoxigenasas, desde el araquidonato a la síntesis de leucotrienos. Los leucotrienos tienen distintos tipos de efectos. Por ejemplo, el leucotrieno C tiene un efecto sobre la contracción muscular muy potente, produciendo constricción de las vías pequeñas del pulmón e interviniendo en la patogenia del asma.

Metabolismo de los Lípidos

En primer lugar, se sintetiza el ácido fosfatídico a partir de dihidroxiacetona fosfato (DHAP) o glicerol. Un inhibidor de la diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1) se encuentra en ensayo clínico para individuos con hipertrigliceridemia. El donador de grupos metilo es la S-adenosil-metionina (adoMet).

Metabolismo del Colesterol

Existen 5 procesos que participan en el balance de colesterol en el organismo, es decir, que contribuyen a mantener el acervo o “pool” de colesterol en el adulto. Por término medio, tenemos 1,4 g de colesterol/kg de peso corporal, pero existen grandes variaciones en el contenido de colesterol de los distintos tejidos, oscilando entre 0,5 g/kg en músculo a 15 g/kg en el cerebro.

Fuentes y Eliminación del Colesterol

Fuentes de colesterol: dieta y síntesis endógena.

Eliminación de colesterol:

1. Excreción por heces y eliminación a través de la descamación de la piel.
2. Deposición en nuevos tejidos.
3. Transformación en nuevos productos: ácidos biliares y hormonas esteroides.

La fuente más importante de colesterol es la síntesis de novo. En el hombre, la cantidad de colesterol sintetizado es de 2 a 3 veces el absorbido.

Síntesis de Colesterol

El acetato, en forma de acetil-CoA, es el precursor de la síntesis de colesterol, como demostró Konrad Emil Bloch. Este acetil-CoA se produce en el interior de la mitocondria. Para la síntesis de colesterol, se requiere que el acetil-CoA esté en el citosol. El transporte se realiza a través de la lanzadera del citrato, ya visto anteriormente en la síntesis de ácidos grasos. Todos los tejidos con células nucleadas están capacitados para sintetizar colesterol.

Etapas de la Síntesis de Colesterol

1. Formación de mevalonato a partir de acetil-CoA.
2. Transformación de mevalonato en escualeno.
3. Ciclación del escualeno y transformación en colesterol.

Ésteres de Forbol y Proteína Quinasa C (PKC)

Los ésteres de forbol (como PMA, forbol miristato acetato) son análogos de diacilglicerol (DAG) y potentes promotores tumorales que causan una variedad de cambios fisiológicos cuando son administrados a células y tejidos. El DAG activa a una familia de proteínas quinasas de serina/treonina, conocidas colectivamente como proteína quinasa C (PKC). Los ésteres de forbol pueden estimular directamente a PKC.

Ezetimiba: Inhibidor de la Absorción de Colesterol

La ezetimiba es un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol que actúa en el borde en cepillo (o en sus proximidades) de la membrana celular externa del epitelio intestinal. La ezetimiba es un fármaco que actúa como inhibidor selectivo de la absorción de colesterol, impidiendo la absorción del colesterol biliar y de la dieta al impedir el transporte de colesterol a través de la pared intestinal, actuando sobre el transportador NPC1L1.

Hormonas Esteroides

Los estrógenos no se producen en las suprarrenales en cantidades significativas, pero pueden producirse en grandes cantidades en ciertos tipos de tumores de las suprarrenales. En las mujeres postmenopáusicas, los andrógenos de origen suprarrenal son una fuente importante de precursores estrogénicos (conversión por aromatización periférica).

Una oxidasa/desmolasa de la corteza suprarrenal y de las gónadas cataliza la rotura de la cadena lateral del colesterol, eliminando una molécula de 6 carbonos (isocaproaldehído) y formando pregnenolona (molécula de 21 carbonos).

El paso de pregnenolona a progesterona y otros esteroides requiere de una enzima Δ4:5 isomerasa. La pregnenolona inicial de esta ruta tiene el doble enlace en posición 4, pero debería estar en posición 5.