Carcinogénesis, Mutagénesis y Teratogénesis: Causas, Mecanismos y Consecuencias

Clasificación de Agentes Carcinógenos

Los agentes carcinógenos se pueden clasificar en:

• Químicos (MA):
  • Acción directa: No requieren conversión metabólica para ser carcinógenos. Ejemplos incluyen agentes alquilantes utilizados en el tratamiento de leucemias, linfomas de Hodgkin o cáncer de ovario.
  • Acción indirecta: Requieren que el metabolismo lleve a cabo una biotransformación que los active. Ejemplos son el humo del tabaco, las nitrosaminas en carnes y pescados a alta temperatura, y las aminas aromáticas.

Fases de la Carcinogénesis Química

1. Iniciación: Una célula normal se transforma en una célula iniciada tras la exposición a un carcinógeno.
2. Promoción: Los agentes carcinógenos promotores actúan después de la iniciación y aumentan la carcinogenicidad de determinados productos químicos.
3. Progresión: El tumor aumenta de tamaño y adquiere nuevas mutaciones. El material genético se replica muy rápido, produciendo más errores durante la replicación.
4. Metástasis: Las células adquieren la capacidad de salir del tejido original y migrar a otros órganos.

• Física o Radiación:
  • Rayos UV: Procedentes del sol, incrementan la incidencia de carcinomas epidermoides, carcinomas basocelulares y melanomas cutáneos. Producen inhibición de la división celular, inactivación de enzimas, inducción de mutaciones y muerte celular. Los rayos UVB son responsables de la inducción de los cánceres cutáneos, mientras que los UVC son filtrados por la capa de ozono.
  • Radiación ionizante: Tanto la electromagnética (rayos X, rayos γ) como la de partículas (α, β, protones, neutrones) son carcinógenas. Los cánceres provocados por la radiación incluyen leucemias, cáncer de tiroides en niños, y cánceres de mama, pulmón y glándulas salivales.
• Vírica y Bacteriana:
  • VPH: Asociado con el carcinoma epidermoide del cuello uterino y de la región anogenital, así como cánceres de la boca y la laringe. Actúa como iniciador, y para que se produzca la transformación maligna son necesarias mutaciones somáticas adicionales.
  • Virus de Epstein-Barr (VEB): Implicado en el linfoma de Burkitt, linfomas de células B en pacientes inmunodeprimidos, enfermedad de Hodgkin y carcinomas nasofaríngeos.
  • Virus de la Hepatitis B (VHB): Existe una estrecha asociación entre la infección por el VHB y el cáncer de hígado.
  • Helicobacter pylori: Relacionado con la aparición de linfomas y carcinomas de estómago. El tratamiento de la infección por H. pylori con antibióticos lleva a la regresión del linfoma. Los tumores surgen en el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT). La infección crónica por H. pylori induce la producción de células T reactivas frente al microorganismo, y estas células activan a la población policlonal de células B, surgiendo una población monoclonal de células B proliferantes que dependen de las células T.

Mutagénesis

La mutagénesis es la producción de mutaciones sobre el ADN, clonado o no.

Daño al ADN

Alteración del ADN por roturas mono o bicatenarias de la espina dorsal del ADN, entrecruzamientos entre bases, o adición de compuestos químicos a las bases del ADN.

Reparación del ADN

• Por escisión de bases: Se elimina la base dañada y se rellena con una ADN polimerasa. Repara daños por metilación, desaminación, oxidación o pérdida espontánea de bases.
• Escisión de nucleótidos: Elimina lesiones voluminosas del ADN y oligonucleótidos dañados mediante el reconocimiento del daño, la incisión, la escisión, la síntesis reparadora y la unión. Enfermedades asociadas:
  • Xeroderma pigmentoso: Excesiva sensibilidad a la luz solar con riesgo de melanoma.
  • Síndrome de Cockayne (CS): Fotosensibilidad y neurodegeneración con enanismo y desmielinización, envejecimiento prematuro. No se asocia a neoplasias. Las lesiones en el ADN son tan severas que generan apoptosis.
  • Tricotilodistrofia: Similar al CS, con cambios en pelo, uñas y piel.
• Roturas bicatenarias: Dos mecanismos generales:
  • Recombinación homóloga.
  • Unión de extremos no homólogos.
  Enfermedades asociadas incluyen cáncer de mama, inmunodeficiencia, hipersensibilidad a rayos X e inestabilidad cromosómica, y leucemias.
• Emparejamiento erróneo: Actúa sobre bases que están emparejadas equivocadamente. Se produce el reconocimiento del daño mediante una proteína específica que se fija al emparejamiento erróneo, la estabilización de esta unión mediante la adición de una o más proteínas, la sección del ADN a cierta distancia del emparejamiento erróneo, la escisión más allá de este emparejamiento, la resíntesis y la unión.
• MGMT: Esta enzima protege las células contra los efectos tóxicos de los alquilantes simples mediante la transferencia de un grupo metilo desde la O6-metilguanina del ADN hasta un residuo cisteína de la MGMT.

Teratogénesis

La teratogénesis es la alteración morfológica, bioquímica o funcional durante el embarazo.

Teratógeno

Un teratógeno es un agente ambiental que desvía el desarrollo hacia la anormalidad. Pueden ser:

• Exógenos: Radiaciones, sustancias químicas, agentes biológicos, deficiencias nutricionales.
• Endógenos: Metabolitos producidos en exceso por la madre, el feto o ambos.

Variables en la Acción de los Teratógenos

• Dosis y tiempo de gestación.
• Susceptibilidad: Predisposición genética para que ocurra un defecto congénito (DC).
• Interacción con otros agentes.

Malformación

Cambio durante la vida intrauterina, producido por una anormalidad intrínseca del desarrollo de alguna estructura del cuerpo, debido a errores en la proliferación celular, en la diferenciación, migración o programación de la muerte celular.

Deformación

Alteración causada por un mecanismo de presión inusual sobre el feto en desarrollo.

Disrupción

Afecta a estructuras con desarrollo normal. Los agentes disruptivos pueden ser mecánicos (como en el caso de las bandas amnióticas), infecciones virales intrauterinas (herpes o rubéola) o isquemia tisular.

Factores Maternos

• Constitución genética.
• Enfermedades maternas.
• Alimentación.
• Estrés.
• Tóxicos en la placenta.