Ciclo de División Celular: Generalidades y Control

Ciclo de División Celular

Ciclo celular: proceso por el cual la célula replica su ADN, macromoléculas y organelos y se divide en dos, segregando de manera exacta el genoma, para producir dos células genéticamente idénticas

-Las células son generadas por otras células y la única manera de producir más células es por la división de las que ya existen.

Generalidades acerca del ciclo celular

Función: duplicar en forma exacta la gran cantidad de ADN cromosómico y, después distribuir las copias en células hijas genéticamente idénticas

-Después se presenta el sistema de control del ciclo celular que asegura que los diversos procesos del ciclo se produzcan en la secuencia y en el momento correcto

Son 4 fases

Fase M: incluye dos acontecimientos

-División nuclear: mitosis

-División de la célula en dos: citocinesis

Interfase:

la célula aumenta de tamaño. Incluye a las otras 3 fases

-G1 (gap): tiempo que media entre el final de la fase M y el comienzo de la fase S

-S (síntesis): la célula replica su ADN nuclear

-G2 (gap): el tiempo que media entre el final de la fase S y el comienzo de la fase M

En las fases de intervalo, la célula controla los ambientes intracelular y extracelular asegurándose que las condiciones sean adecuadas y de que se hayan completado los preparativos antes de encarar las complejas tareas de la fase S y la mitosis

-En G1 y G2 la célula decide si pasa a la siguiente fase o hace una pausa que le permita tener más tiempo para prepararse

-Si esto no sucedería las células serían cada vez más pequeñas con cada ciclo celular

En la fase S, tras la replicación del ADN, las dos copias de cada cromosoma permanecen estrechamente unidas entre sí

-El primer signo de que una célula está a punto de ingresar a la fase M es la condensación

-La condensación reduce la posibilidad de que los cromosomas se entrelacen, lo que facilita su segregación en las dos células hijas durante la mitosis

Sistema de Control del Ciclo Celular

En la replicación de todo el ADN y organelos de las células, y la división en forma ordenada, participa una compleja red de P reguladoras conocidas como sistema de control del ciclo celular

Puntos de control:

1. En G1: permite que la célula corrobore que el medio es favorable para su proliferación antes de dedicarse a la fase S. Este sistema de control puede ser regulado por señales de otras células y si las condiciones extracelulares son desfavorables, las células pueden retardar el proceso
2. En G2: garantiza que las células no ingresen en la fase de mitosis hasta que no se haya reparado el ADN dañado y se haya completado la replicación del ADN
3. En la mitosis: garantiza que los cromosomas replicados estén unidos apropiadamente a la maquinaria citoesquelética (huso mitótico), antes de que éste separe los cromosomas y los distribuya en las dos células hijas

Sistema de Control del Ciclo Celular

En la división celular participan dos tipos de maquinarias:

-Una fábrica nuevos componentes de la célula en crecimiento

-La otra los transporta a los lugares correctos y los separa en forma adecuada cuando la célula se divide en dos

El sistema de control del ciclo celular activa y desactiva esta maquinaria en los momentos apropiados, con lo que coordina los diversos pasos del ciclo

-Es una serie de interruptores bioquímicos que operan en una secuencia definida

El sistema de control del ciclo celular depende de proteincinasas de activación cíclica

El sistema de control controla la maquinaria del ciclo celular mediante la activación y desactivación cíclica de P y complejos P clave que inician y regulan la replicación del ADN, la mitosis y la citocinesis

-Para esto se utiliza la fosforilación seguida de desfosforilación

-La fosforilación se realiza por las proteincinasas

-La fosforilación depende de las proteinfosfatasas

Las proteincinasas de conocen como Cdk (cinasas dependientes de ciclinas) ya que la activación/ desactivación de estas cinasas dependen de las ciclinas

-La actividad de las cinasas aumenta y disminuye de manera cíclica dependiendo de las concentraciones de ciclinas

-Los cambios cíclicos de las concentraciones de ciclinas contribuyen a la formación y activación cíclicas de complejos ciclina-Cdk

-El complejo ciclina-Cdk activo fosforila proteínas clave de la célula que son necesarias para que se desencadenen determinados pasos del ciclo celular

-La ciclina también contribuye a dirigir la Cdk hacia las P diana que fosforila

-La formación de los complejos activos impulsa diversos procesos del ciclo celular, incluido el ingreso en la fase S o en la M

-Aunque la actividad enzimática del complejo aumenta y disminuye de manera cíclica, la concentración del componente Cdk no lo hace.

-Para que la actividad de una ciclina-Cdk sea máxima, la Cdk debe ser fosforilada en un sitio por una proteincinasa específica y de fosforilada en otros por una proteinfosfatasa específica.

Activación de los Cdk

1. Cuando la Cdk se une a la ciclina está inactiva
2. Una proteincinasa fosforila al complejo. La Cdk es fosforilada en un sitio necesario para su actividad y en otros dos sitios que inhiben su actividad
3. El complejo sigue inactivo hasta que es activado por una proteinfosfatasa que elimina los dos grupos fosfato inhibitorios

Distintos complejos ciclina-Cdk desencadenan diferentes pasos del ciclo celular

Ciclina M: actúa en G2 desencadenando el ingreso a la fase M

-Forma el Cdk de M

También hay ciclinas S, G1/S y G1

Además de ser fosforiladas y desfosforiladas, los complejos fosforilan diferentes P dianas de la célula.

-Ej: la Cdk M fosforila P que promueven la condensación de los cromosomas, la ruptura de la envoltura nuclear y la reorganización de los microtúbulos del citoesqueleto lo que forma el huso mitótico

El sistema de control del ciclo celular también depende de proteólisis cíclica

La concentración de cada tipo de ciclina aumenta de manera gradual, pero después cae bruscamente en un momento específico del ciclo celular

-Esto sucede por la degradación de la P ciclina

-Complejos enzimáticos específicos añaden cadenas de ubicuitina a la ciclina apropiada, que después es dirigida hacia el proteosoma donde se destruye

-Está rápida eliminación de la cicina restablece el estado inactivo de la Cdk

-Su desactivación desencadena otras etapas del ciclo

-Ej: la desactivación de la Cdk M induce los fenómenos moleculares que hacen salir a la célula de mitosis

Las P que inhiben las Cdk pueden detener el ciclo celular en puntos de control específicos

Proteína inhibidoras de las Cdk son capaces de detener el ciclo celular en puntos de control específicos, lo que permite que la célula revise su estado interno y su medio antes de progresar a lo largo del ciclo

-Esto lo hacen bloqueando el ensamblaje o la actividad de uno o más complejos ciclina-Cdk

Las células solo se multiplican si son estimuladas a hacerlo por señales extracelulares

-En ausencia de estas señales, el ciclo celular se detiene en un punto de control G1 y si la deprivación persiste, la célula abandona el ciclo celular se ingresa a G0 (estado no proliferativo)

-Si está todo bien entonces ingresa a la fase S

Las células nerviosas y de músculo esquelético dejan de dividirse en forma permanente cuando se diferencian

Fallas que pueden pasar...

G1: ADN dañado, ambiente poco favorable. S y G2: ADN dañado o incompletamente duplicado. M: cromosoma incorrectamente unido al huso mitótico.

FASE S

La duplicación del ADN debe ser muy exacta para evitar mutaciones

Cdk de S: inicia la replicación de ADN y contribuye a bloquear un nuevo proceso de replicación

La duplicación comienza con las secuencias de nucleótidos que están dispersas a lo largo de cada cromosoma y reclutan un complejo multiproteico denominado complejo de reconocimiento de origen (ORC)

-El ORC permanece unido a los orígenes de replicación durante todo el ciclo y permite/ fomenta que otras P reguladoras se unan a él

-Al principio de G1 la Cdc6 se asocia con el ORC.

1. Ayudadas por el Cdc 6, otras P se unen al ADN adyacente, lo que determina la formación de un complejo de prerreplicación (P + ADN)

2. Ya en la fase S, el Cdk de S desencadena la descarga del origen al inducir el ensamblaje de los complejos proteicos que inician la síntesis de ADN

3. El Cdk de S también ayuda a bloquear una nueva replicación al fosforilar Cdc6 que lo disocia del origen y se degrada

Las cohesinas ayudan a mantener juntas las cromátidas hermanas de cada cromosoma replicado

-Forman anillos proteicos que rodean a ambas cromátidas hermanas y las mantienen juntas

-Crucial para la correcta segregación de los cromosomas

Puntos de control en la fase S

G1: el daño del ADN causa un aumento de la concentración y la actividad p53 que es un regulador que activa la transcripción de un gen que codifica una P inhibidora de las Cdk, conocida como p21

-La p21 se une a Cdk de G1/S y a Cdk de S y les impide impulsar la célula a la fase S sin antes reparar el ADN

-Si el ADN no se repara induce la autodestrucción por apoptosis

-Si no hay p53 la replicación de ADN dañado induce mutaciones y producción de células cancerígenas

Antes de M: para que la célula progrese a la mitosis se debe activar la Cdk de M por eliminación de los fosfatos inhibitorios por una proteinfosfatasa específica

-Cuando el ADN está dañado no se eliminan los fosfatos

FASE M

la célula reconoce casi todos sus componentes y los distribuye por igual entre las dos células hijas ensamblando don maquinarias citoesqueléticas

1. Una que separa los cromosomas replicados (en mitosis)
2. Otra que divide el citoplasma en dos mitades (citocinesis).