Citocinas en inmunología: IL-2, IL-4, IFN-γ, linfotoxina y respuesta Th1 vs Th2

Citocinas en la respuesta inmunitaria

Interleucina-2 (IL-2)

Los linfocitos T CD4+ Th1 recién activados secretan IL-2, un factor de proliferación autocrino. Expresan la subunidad α del receptor de IL-2 (CD25 o IL-2R), lo que da origen a un receptor funcional. Los LT CD4+ Th1 recién activados estimulan la síntesis de proteínas antiapoptóticas Bcl-2, que impiden y protegen contra la muerte celular. La IL-2 en contacto con su receptor induce la división celular.

La IL-2 :

• Estimula la producción de IFN-γ y linfotoxina por parte de los LT y NK.
• Estimula la actividad citotóxica de las células NK y de los LT CD8+, que poseen receptores para IL-2.
• Actúa como factor de crecimiento y proliferación de linfocitos B.
• Actúa como factor de apoptosis para las células T activadas al final de la respuesta.

Activación inespecífica de los linfocitos T por superantígenos

Los superantígenos se unen fuera del complejo MHC, no en la zona de presentación. Por ello se asocian a la parte inespecífica: cualquier LT puede reconocerlos, produciendo una activación policlonal, mediada por las cadenas TCR α y β.

Activación específica

Se produce por activación limitada de los LT con la zona de reconocimiento específica, mediada por macrófagos.

Shock tóxico letal

Producido por Staphylococcus aureus (Gram positivo), con respuesta Th1. Secuencia: la proteína A (superantígeno, estímulo) induce IL-2, IFN-γ y TNF-α, que activan los macrófagos; estos sufren una hiperactivación que produce una segunda oleada de TNF-α (molécula consumible), IL-1, IL-6 y CXCL8. Esto desencadena hipotensión, fiebre, activación del complemento y del sistema de coagulación, lo que conduce a una coagulación intravascular diseminada, lesión endotelial de órganos, colapso circulatorio y muerte.

Interleucina-4 (IL-4)

Producción: por linfocitos CD4+ Th2, mastocitos, basófilos, eosinófilos activados, células NK, NKT y linfocitos γδ. Es secretada por el sistema innato e induce la diferenciación de CD4+ hacia el fenotipo Th2. Afecta a la inmunidad adaptativa al igual que la IL-12.

• Proliferación de linfocitos B, del sistema de inmunoglobulinas y cambio de clase a IgE (alergia, asma, parásitos).
• Inhibe la diferenciación de linfocitos CD4+ Th1.
• Induce la expresión de MHC clase II, favoreciendo la presentación antigénica e induciendo la amplificación clonal.

Interferón gamma (IFN-γ o IFN tipo II)

Citocina soluble que induce la expresión de genes transcripcionales. Induce la expresión de MHC clase I y II, participa en la respuesta antiviral, activa los macrófagos (función principal) y produce el cambio isotípico a IgG.

Activación de macrófagos

El macrófago es de la inmunidad innata y fagocita, pero para eliminar eficazmente necesita IFN-γ presentado por los LT. El IFN-γ es un ejemplo de citocina adaptativa que influye sobre la inmunidad innata.

Linfotoxina o factor de necrosis tumoral β (TNF-β)

Secretada por los LT CD4+ Th1, tiene efecto citotóxico sobre células tumorales y otras. Es una citocina proinflamatoria soluble que activa neutrófilos y células endoteliales. Participa en el desarrollo embriológico de los nódulos linfáticos.

Interleucina-5 (IL-5)

Producción: linfocitos CD4+ Th2 y mastocitos activados. Induce la proliferación de linfocitos B y su diferenciación con cambio de clase a IgA, e induce la activación, proliferación y diferenciación de eosinófilos.

Citocinas antiinflamatorias

• IL-10: secretada por linfocitos CD4+ Th2 y macrófagos. Inhibe linfocitos T, macrófagos, neutrófilos y NK.
• TGF-β: secretado por linfocitos T y macrófagos. Activa o inhibe; induce el cambio isotípico de linfocitos B a IgA.

Ambas actúan como reguladoras de la respuesta final.

Citocinas de la hematopoyesis

• Ligando c-Kit (SCF): se expresa en fibroblastos, células estromales de la médula ósea, células endoteliales y mastocitos. Favorece la proliferación y diferenciación de células progenitoras hematopoyéticas primitivas hacia progenitores de linaje determinado.
• Receptor c-Kit: se expresa en las células progenitoras hematopoyéticas.
• IL-7 e IL-3: factores estimulantes de colonias u otras citocinas.

El factor estimulante de colonias actúa sobre el precursor estimulado, que dará lugar a eritrocito si actúa sobre eritroides, a granulocito neutrófilo si actúa sobre granulocitos, a monocito o macrófago si es mieloide (IL-3 para monocito; macrófago o monocito según el estímulo).

Interleucina-7 (IL-7, linfoide)

Producida por células del estroma de la médula ósea. Estimula la linfopoyesis, favoreciendo la diferenciación de células madre y precursores de médula ósea hacia linfocitos T y B.

Factores estimulantes de colonias (FEC)

Regulan la producción por la médula ósea de hematíes, leucocitos y plaquetas:

• Eritropoyetina (EPO)
• FEC-G (granulocitos)
• FEC-GM (granulocitos-macrófagos)
• FEC-M (macrófagos)
• FEC-1

Diferenciación de linfocitos T CD4+

La diferenciación de los linfocitos T CD4+ está dada por las células dendríticas y las citocinas que llegan desde el sitio de infección.

Respuesta Th1

Citocinas: IL-2, IL-12, linfotoxina e IFN-γ; inducida por IL-2 y favorecida por IFN-γ.
Células activadas: macrófagos, neutrófilos, linfocitos B, LT CD4+ Th1, LT CD8+, LT NK y LT NKT.
Anticuerpo: IgG.
Inhibida por: IL-4 e IL-10.
Función: respuesta protectora frente a virus, bacterias y parásitos intracelulares, y tumores.

Respuesta Th2

Citocinas: IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13; inducida por IL-4 y favorecida por IL-10.
Células activadas: LT Th2, linfocitos B, mastocitos, basófilos y eosinófilos.
Anticuerpos: IgM, IgG, IgA e IgE.
Inhibida por: IFN-γ.
Función: respuesta frente a bacterias extracelulares y parásitos multicelulares.

La respuesta mediada por linfocitos T, Th1 frente a Th2, tiene efectos importantes en la susceptibilidad o resistencia a las infecciones.

Otras subpoblaciones de linfocitos T CD4+

• Th2 reguladores: regulan la respuesta Th1 (IL-4 e IFN-γ).
• Th3: median la tolerancia oral y predominan en la mucosa; producen TGF-β e IL-10.
• Tr1: inducibles por antígeno; producen IL-10, TGF-β e IL-5; dependen de IL-10.
• CD4+CD25+FoxP3+: naturales o inducibles por citocinas; actúan por contacto célula-célula, pero también dependen de la producción de citocinas como IL-10 y TGF-β.