Citoesqueleto Celular y Fundamentos de Embriología Molecular

Conceptos Esenciales Parte 2

Citoesqueleto

Es un entramado tridimensional de proteínas que provee soporte interno en las células, organizando las estructuras internas de la misma e interviene en los fenómenos de transporte, tráfico y división celular.

Funciones del Citoesqueleto

• Mantiene y da forma a la célula.
• Facilita la movilidad celular, el transporte intracelular y, muy importante, la división celular.

Componentes del Citoesqueleto

Está compuesto por:

• Microtúbulos
• Filamentos intermedios
• Microfilamentos

Microfilamentos

Son fibras de proteínas con un diámetro de 3 a 7 nm, compuestos por una proteína llamada actina. Se sitúan en la periferia de la célula y se sintetizan desde puntos específicos de la membrana celular. La asociación de los microfilamentos de actina con la proteína miosina II es la responsable de la contracción muscular; con la miosina I tiene un papel asociado al transporte de vesículas.

Filamentos Intermedios

Formados por agrupaciones de proteínas fibrosas. Su nombre deriva de su diámetro, de 10 nm, menor que el de los microtúbulos (24 nm), pero mayor que el de los microfilamentos (7 nm). Se encuentran entre los filamentos de actina y los filamentos de miosina. Su función principal es conferir resistencia a las células contra el estrés mecánico, en particular resistencia al estiramiento.

Las principales proteínas son las láminas nucleares (que se encuentran dentro de la membrana nuclear), queratinas, vimentinas y desminas.

Microtúbulos

Son estructuras tubulares de 25 nm de diámetro exterior y unos 12 nm de diámetro interior. Se originan en los centros organizadores de microtúbulos (MTOC) y se extienden a lo largo de todo el citoplasma. Están formados por la polimerización de un dímero de proteínas globulares: la alfa-tubulina y la beta-tubulina.

Proyecciones Celulares y Proteínas Motoras

Proyecciones

• Proyecciones dinámicas: Son aquellas que provocan dinamismo en las células, como los lamelipodios y filopodios, estructuras que protruyen la membrana y permiten el movimiento de la célula.
• Anillo contráctil: Se forma durante la división celular, una vez que los cromosomas se han separado, para dividir el citoplasma (citocinesis).
• Proyecciones estables: Permanecen en el tiempo, como los paquetes de estereocilios del oído interno.

Proteínas Motoras

Aprovechan la hidrólisis de ATP para generar energía mecánica y desplazar sustancias sobre los microtúbulos y microfilamentos.

• Dineínas: Transportan vesículas y orgánulos. Interaccionan con sus membranas y requieren dinactina. Participan en el movimiento de cilios y flagelos y en el transporte retrógrado.
• Kinesinas: Intervienen en el transporte anterógrado de vesículas, es decir, implican el movimiento hacia la parte distal del axón o la periferia celular.
• MAPs (Proteínas Asociadas a Microtúbulos): Se unen a la tubulina de los microtúbulos, los guían a regiones especiales, ayudan a organizar orgánulos y vesículas, y estabilizan los microtúbulos, que actúan como caminos para el transporte intracelular.

Movimiento de Cilios y Flagelos

Son proyecciones móviles de la membrana plasmática. Los cilios y flagelos se encuentran, por ejemplo, en el epitelio de las vías respiratorias (cilios) y en los espermatozoides (flagelos para el movimiento celular).

Estructura de Cilios y Flagelos

Presentan una estructura interna común llamada axonema:

• Un haz central de microtúbulos en disposición 9+2 (9 dobletes periféricos y 2 microtúbulos centrales).
• Un cuerpo basal en la base (con 9 tripletes de microtúbulos).
• Proteínas de unión cruzada (como la nexina).
• Una vaina interna central.

Dineínas Axonémicas

Son cruciales para el movimiento:

• Tipos: Dineínas de brazo interno y externo.
• Estructura: Cadena pesada globular (con sitio que liga ATP y se une al microtúbulo), cadenas intermedias y ligeras (que unen el brazo de la dineína al túbulo A del doblete adyacente).

Funciones de las Dineínas Axonémicas:

• Mantener unidos los microtúbulos adyacentes.
• Generar la fuerza que permite el movimiento mediante el deslizamiento de los dobletes.
• Regular las interacciones axonémicas.

Su movimiento resulta del desplazamiento relativo de los microtúbulos (MT), consecuencia del gasto de ATP por la dineína. Cuando la dineína usa ATP, los dobletes de microtúbulos se deslizan uno sobre otro, provocando la curvatura del cilio o flagelo.

Desplazamiento Celular (Gateo Celular)

Es el resultado de la coordinación de diferentes partes de las células, especialmente en células que se mueven sobre un sustrato.

• Polaridad: Las células móviles suelen tener estructuras diferenciadas en la parte frontal (leading edge) y posterior (trailing edge).
• Gateo Celular: Proceso mediante el cual las células forman extensiones de la membrana plasmática (lamelipodios, filopodios) mediante la polimerización de microfilamentos de actina, permitiendo el avance de la célula.

Pasos del Movimiento Celular

1. Extensión: Se empuja la membrana hacia adelante por la polimerización de actina en el borde de avance.
2. Adhesión al sustrato: Ocurre cuando la membrana que se ha movido y el citoesqueleto recién ensamblado establecen nuevas adhesiones focales con el sustrato. Los haces de actina se anclan a estos sitios de fijación, impidiendo la retracción de los lamelipodios y actuando como puntos de anclaje para generar tracción.
3. Flujo del citosol o translocación del cuerpo celular: El contenido de la célula se desplaza hacia adelante. Los orgánulos, anclados al citoesqueleto, se mueven junto con el citosol. Se produce una contracción en la parte posterior de la célula, impulsando el cuerpo celular hacia adelante.
4. Retracción de las adhesiones posteriores: Se rompen las adhesiones focales en la parte posterior de la célula. Las contracciones de las fibras de estrés (haces de actina-miosina) ayudan a despegar la parte trasera y tirar de ella hacia adelante. Hay un balance continuo entre las fuerzas mecánicas generadas por el citoesqueleto y las adhesiones celulares.

Migración y Señales de Transducción

La dirección del desplazamiento requiere señales externas e internas para coordinar los procesos en la parte posterior y anterior. Factores de crecimiento, por ejemplo, estimulan la migración de fibroblastos. Este tipo de movimiento es crucial en procesos como la cicatrización de heridas, el desarrollo embrionario y, patológicamente, en la metástasis tumoral.

Embriología Molecular

Es la ciencia que estudia los procesos moleculares y celulares que intervienen en la formación y desarrollo de un embrión desde la fecundación hasta el nacimiento, es decir, cómo se forma un ser vivo a partir de una sola célula.

A partir de una sola célula (el cigoto), ocurren procesos clave:

• Proliferación celular: Aumento del número de células por división.
• Especialización (Diferenciación): Las células adquieren características y funciones específicas.
• Interacción celular: Comunicación y coordinación entre células.
• Movimiento celular (Morfogénesis): Las células se organizan en tejidos y órganos.

Etapas del Desarrollo Embrionario Temprano

En la formación de un organismo, se suceden etapas como:

• Cigoto: La célula inicial resultante de la fecundación.
• Segmentación: Divisiones celulares rápidas sin crecimiento celular.
• Mórula: Masa compacta de células (blastómeros).
• Blastocisto (o Blástula): Estructura hueca con una masa celular interna.
• Implantación: Fijación del blastocisto al útero (en mamíferos).
• Gastrulación: Formación de las capas germinales (ectodermo, mesodermo, endodermo).

Las moléculas relacionadas evolutivamente y sus funciones definen los tipos celulares especializados y marcan las diferencias estructurales y funcionales en el cuerpo. Participan en la generación del patrón corporal.

Mecanismos Moleculares del Desarrollo

Conservación Evolutiva

Proteínas Semejantes: Los animales construyen su cuerpo empleando, grosso modo, el mismo conjunto de piezas moleculares conservadas evolutivamente.

Genes de Construcción: Incluyen moléculas transmembrana de adhesión y señalización, proteínas reguladoras de genes (factores de transcripción, como los de tipo hélice-bucle-hélice).

En el desarrollo animal, son fundamentales la interacción célula a célula y la expresión génica diferencial.

Control Genético

ADN regulador: Las instrucciones para construir un animal pluricelular están contenidas en gran medida en las secuencias reguladoras del ADN, que controlan la expresión de los genes codificantes de proteínas y otras moléculas funcionales.

Interacciones Celulares en el Desarrollo

• Divisiones celulares Asimétricas: Dos células hermanas nacen distintas porque un grupo de moléculas determinantes se reparte de forma desigual durante la división, alterando su patrón de expresión génica futuro.
• Interacciones Inductivas: Una célula o grupo de células influye en el destino de otras células vecinas mediante señales químicas. Pueden ser:
  • Señales de corto alcance (yuxtacrinas o paracrinas): Utilizan familias de proteínas muy conservadas.
  • Gradientes de concentración: Elevadas concentraciones de una señal pueden conducir a las células por una vía de desarrollo, mientras que concentraciones bajas inducen otra vía.
• Morfógeno: Molécula de señal que actúa en gradiente e impone un patrón de destinos celulares en un campo de células según su concentración.
• Inhibidores extracelulares de Señal: Es importante limitar la acción de las señales. Estos inhibidores actúan uniéndose a la molécula señal o a su receptor, bloqueando la vía. Ejemplo: Cordina (inhibidor de la señal BMP).

Programas Intrínsecos

Además de las señales externas, existen mecanismos intrínsecos (programas genéticos internos) que alteran el destino de las células.

Jerarquía de Inducción

Proteínas iniciales de inducción: Un morfógeno inicial puede difundir y desencadenar una serie de inducciones locales secundarias, estableciendo progresivamente el plan corporal complejo durante el desarrollo animal.

Genes del Desarrollo en Drosophila melanogaster

Drosophila melanogaster (la mosca de la fruta) es un organismo modelo clave para estudiar la genética del desarrollo animal.

Principales grupos de genes que establecen el plan anatómico segmentado:

• Genes de efecto materno: Establecen los ejes iniciales (antero-posterior, dorso-ventral).
• Genes Gap: Definen grandes bloques contiguos (subdivisiones amplias del embrión).
• Genes de regla par: Actúan en el desarrollo de segmentos alternos (pares o impares).
• Genes de polaridad de segmento: Organizan los patrones dentro de cada segmento individual.

Estos genes trabajan a través de interacciones jerarquizadas. Definen el plan anatómico fundamental en un proceso básico del desarrollo conservado en muchos animales.

Genes Homeóticos (Hox)

Son genes maestros que determinan la identidad de regiones anatómicas completas (segmentos). Se expresan en bloques de células que coinciden con los segmentos o parasegmentos.

Codifican proteínas reguladoras de genes (factores de transcripción) que contienen un dominio de unión al ADN llamado homeodominio. Estas proteínas interactúan con otras proteínas reguladoras para controlar la expresión de genes específicos de cada región.

Complejo Homeótico (Hox): Los genes Hox suelen estar agrupados en el cromosoma en complejos. Se expresan secuencialmente a lo largo del eje antero-posterior del cuerpo, de acuerdo a su orden en el complejo génico (colinearidad espacial y temporal).

Los vertebrados también poseen complejos de genes Hox, agrupados de forma similar a los de los insectos. Mantienen una alineación seriada de genes en el cromosoma y su patrón de expresión a lo largo del eje corporal, indicando una profunda conservación evolutiva de estos mecanismos de desarrollo.

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Establecimiento de Ejes Corporales y Adhesión Celular

Discos Imaginales

En insectos como Drosophila, los discos imaginales son grupos de células epiteliales aparentemente indiferenciadas en la larva, que darán lugar a las estructuras externas del adulto (alas, patas, ojos, etc.) durante la metamorfosis.

Las células de los discos ya están determinadas (su destino está fijado) por la expresión temprana de genes selectores homeóticos.

Existen genes que codifican proteínas reguladoras génicas esenciales para el crecimiento y patronaje de estos apéndices, estableciendo ejes:

• Posterior
• Anterior
• Dorsal
• Ventral

Eventos Tempranos

• Polaridad del embrión: Determinada inicialmente por la polaridad del huevo (distribución asimétrica de moléculas maternas).
• Segmentación: Divisiones celulares que forman los blastómeros.
• Gastrulación: Movimientos celulares masivos donde células de la parte externa se despliegan hacia el interior, formando las capas germinales.

Adhesión Selectiva

La capacidad de las células para segregar y formar tejidos coherentes depende de la adhesión selectiva. Grupos de células con diferentes propiedades superficiales (debido a la expresión diferencial de moléculas de adhesión celular como las cadherinas) tienden a agruparse entre sí y separarse de otros grupos. Los cambios en los patrones de adhesión entre células son fundamentales para la morfogénesis.

El desplazamiento de vesículas de secreción, el movimiento de orgánulos, el transporte intracelular de sustancias y la división celular (movimiento de cromosomas) dependen críticamente del citoesqueleto y las proteínas motoras.

Polimerización de Microtúbulos

Se inicia en el centro organizador de microtúbulos (MTOC), donde existe la gamma-tubulina junto con otras proteínas globulares que forman un complejo anular que sirve de molde para el ensamblaje de los dímeros de alfa y beta-tubulina.

Transporte Celular

Es el intercambio de sustancias entre el interior celular y el exterior a través de la membrana plasmática, así como el movimiento de sustancias dentro de la célula.

Transporte Axonal

Movimiento de materiales a lo largo de los axones neuronales, mediado por microtúbulos y proteínas motoras.

• Transporte axonal anterógrado (mediado principalmente por Cinesina):
  • Transporte rápido: Transporta vesículas sinápticas y orgánulos membranosos hacia la terminal del axón.
  • Transporte lento: Transporta componentes del citoesqueleto (como neurofilamentos y tubulina) y proteínas solubles. La velocidad media varía, por ejemplo, para las mitocondrias.
• Transporte retrógrado (mediado principalmente por Dineína citoplasmática):
  • Es rápido. Transporta materiales desde la terminal axonal hasta el soma celular para su degradación (vía lisosomal) o reutilización. Incluye factores de crecimiento endocitados y vesículas rodeadas de membrana.

Cinesinas

Son una superfamilia de proteínas motoras. Típicamente son tetrámeros formados por 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras. Las cadenas pesadas tienen dos cabezas globulares (dominio motor) que se unen a los microtúbulos e hidrolizan ATP, y una cola que se une a la carga (vesícula u orgánulo) a través de las cadenas ligeras o proteínas adaptadoras.