Formas Orales Líquidas

Inconvenientes: Contaminación, características organolépticas deficientes, mayor inestabilidad.

Vehículos: Etanol, glicerina, propilenglicol y agua purificada.

Ensayos: Uniformidad de contenido, masa, calidad microbiológica. Envasado: Llenar al máximo el recipiente para minimizar el aire.

Soluciones

Fármaco disuelto en líquido, dosificado por volumen. Pueden ser soluciones límpidas y transparentes o producto sólido para disolver.

Componentes:

• Fármaco.
• Vehículo (normalmente agua).
• Sustancias auxiliares: Tampones, humectantes, solubilizantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, edulcorantes, colorantes.

1. Jarabes

Preparaciones acuosas (fármacos hidrosolubles), límpidas (no en suspensión) y de elevada viscosidad debido a la alta concentración de azúcar (similar a la saturación).

• Útiles en pediatría (no contienen alcohol, buen sabor).
• Son cariogénicos.
• Si la solución está en saturación, no es necesario añadir antimicrobiano (nunca en saturación).

Funciones del Azúcar (Sacarosa o Glucosa)

• Edulcorante.
• Viscosizante (mantiene el sabor en boca).
• Conservante (elevada presión osmótica).

Tipos de Jarabes

1. Aromáticos: Vehículos o excipientes de otras formas. Son simples (solo azúcares y agua) o zumos (cereza, naranja, cacao).
2. Medicamentosos.

Componentes (Deben ser solubles en agua)

1. Azúcares: Sacarosa (Concentración de saturación 64-65%). Glucosa (50%).
2. Conservantes: Ácido benzoico, benzoato de sodio o combinaciones de p-hidroxibenzoato de metilo, propilo o butilo.
3. Agua: Purificada, sin sales, sin anhídrido carbónico (que favorece la hidrólisis de la glucosa). Codisolventes: Alcohol, glicerina o polioles.
4. Saborizantes: Jarabes zumos aromáticos o sintéticos.
5. Colorantes.
6. Edulcorantes: Para sustituir el azúcar (aspartamo, ciclamato, fructosa, glucosa, glicerina, maltitol, sacarina, sorbitol).

Preparación

1. Disolución directa: Azúcar sobre vehículo que contiene principio activo y excipientes.
   1. En frío: Jarabe incoloro, más tiempo, mayor estabilidad.
   2. Caliente: Formación de azúcar invertido (más dulce, facilita fermentación, retarda oxidación), caramelización (amarillo), facilita eliminación de anhídrido carbónico. Si hay componentes termolábiles, añadir tras la disolución del azúcar. Puede producir sobresaturación y posterior cristalización; para evitarlo, añadir jarabe invertido (mezcla glucosa y levulosa).
2. Disolución de componentes en jarabe simple: Componentes sobre jarabe simple.
3. Adición de jarabe simple a líquido medicinal: Suele formar precipitados.
4. Clarificación o filtración: Más rápida en caliente. Por percolación (filtro embudo) o sacarolizador en continuo.

Alteraciones y Ensayos

Alteraciones: Cristalización (por frío, evitar con jarabe invertido), inversión de sacarosa (por calor, genera CO₂ que puede saltar tapones), fermentación (por calor), contaminación (por debajo de saturación), cambios de color, turbidez. Si se envasa caliente, puede condensar y formar una capa de agua que se contamina. Deben llenarse completamente para evitar la evaporación.

Ensayos:

• Densidad (1,32 a temperatura ambiente, pequeñas variaciones no son significativas).
• Punto de ebullición (105 °C).
• Viscosidad (más sensible que la densidad para evaluar la concentración de sacarosa).
• Sacarosa y azúcar invertido.
• Adulterantes (almidón, glucosa, sacarina).

2. Elixires

Preparaciones hidroalcohólicas, límpidas y edulcoradas.

Componentes

• Alcohol: Aumenta la solubilidad, no apto para pediatría, no exceden el 20%.
• Conservantes: No necesitan antimicrobianos dado el contenido de alcohol.
• Codisolventes: Para aumentar la viscosidad y mejorar la dosificación (propilenglicol, PEG, glicerina, sorbitol y tensoactivos).
• Edulcorantes: Azúcares (concentración inferior a jarabes), sorbitol, glicerina, manitol, mejor sintéticos para mejorar la solubilidad.
• Aromatizantes (frutal, cálido y sedante).
• Colorantes.
• Antioxidantes.

Preparación y Ensayos

Preparación: Disolución simple. Añadir siempre agua al alcohol para no disminuir la solubilidad.

Ensayos: Determinación del contenido de alcohol por picnometría o aerometría.

3. Colutorios

Preparaciones acuosas con cierta viscosidad, de acción tópica.

Componentes: Codisolventes (glicerina, alcohol, tensoactivos para aumentar solubilidad), Gelificantes (para aumentar el tiempo de residencia), Edulcorantes (no cariogénicos).

4. Gargarismos

Preparaciones acuosas no viscosas. Uso en cavidad bucal y orofaríngea. Formulados igual que colutorios, pero sin viscosizante.

5. Enjuagues

Preparaciones acuosas no viscosas. Se pueden obtener diluyendo un colutorio. Contienen sustancias que refrescan, desodorizan o proporcionan asepsia.

Suspensiones

Necesitan disolverse, a diferencia de las soluciones. Contienen partículas de tamaño reducido, insolubles o poco dispersas en el vehículo. Poseen cierta viscosidad para retrasar la sedimentación. Agitar antes de usar.

Uso: Fármacos poco solubles, inestables en disolución, de sabor desagradable o de disolución lenta.

Componentes:

1. Extemporáneas:
   • Agentes suspensores (goma guar, xantana o derivados de celulosa).
   • Estabilizantes (ácido cítrico, citrato de sodio).
   • Edulcorantes (azúcar o sacarina).
   • Conservantes (metilparabeno, propilparabeno, benzoato sódico).
   • Vehículo (agua, jarabes...).
   • Floculante (mejora la redispersión).
2. Ya preparadas: Viscosizantes, tensoactivos, coloides, electrolitos, humectantes, floculantes, conservantes, aromatizantes, colorantes.

Emulsiones

Sistema disperso constituido por dos líquidos no miscibles gracias a un emulsificante. Se prefiere la fase externa acuosa. Debe filtrarse (enmascara el sabor, mayor aceptación).

Componentes: Viscosizantes, Antioxidantes (ésteres de ácido gálico, butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA), alfatocoferol, lecitina, hidroquinona, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo).

Preparación: Asegurar un tamaño de gotícula homogéneo.

Gotas Orales

Solución, emulsión o suspensión en volumen pequeño.

Formas Sólidas

1. Cápsulas

Cubierta de gelatina hidratada. Biodisponibilidad (BD) superior a comprimidos.

Inconvenientes: No protegen de la humedad (absorción por la cubierta), difícil uniformidad de peso.

Tipos:

• Blandas: Una pieza, contienen dispersión líquida oleosa o sólidos. No líquidos acuosos. Cubierta con glicerina o plastificantes para elasticidad.
• Rígidas: Contienen sólidos.

Componentes de las Cápsulas

1. Gelatina o alternativos: Fácil solubilidad, buen filmógeno, obtenida de colágeno hervido. Hidroxipropilmetilcelulosa (insoluble en agua, uso en liberación modificada). Pululano (hidrosoluble, no se digiere en TGS, sí en intestino grueso).
2. Plastificantes: Flexibilidad y elasticidad. Blandas 20-40%, rígidas <5%. Ejemplos: Glicerol, polialcoholes, gomas naturales, azúcares, glicina, manitol, acetamida, formamida, lactamida.
3. Opacificantes: Evitar el paso de luz.
4. Colorantes.
5. Conservantes: Prevenir el crecimiento durante la fabricación. Bacteriostáticos (dióxido de azufre, ésteres de ácido parahidroxibenzoico, orgánicos como benzoico, propiónico y sórbico).
6. Humectantes: Facilita la aplicación sobre el molde y la disgregación. Lauril sulfato sódico (reduce la tensión superficial).
7. Gastrorresistentes: Copolímeros acrílicos (acetoftalato de polivinilo, ácido metaacrílico), derivados de metilcelulosa, solución acuosa de formaldehído.

Vehículos Líquidos Cápsulas Blandas

• Aceites (vegetales, hidrocarburos aromáticos y alifáticos, ésteres y éteres).
• Hidromiscibles (PEG bajo Pm, alcohol, poliglicerol, ésteres de glicerilo).
• Agentes suspensores y humectantes (cera de abeja, parafina, etilcelulosa, PEG sólido).

Procedimiento Cápsulas Blandas

1. Manual.
2. Industrial: Método de placas con dos láminas. Método matrices rotatorias Scherer. Método goteo (gota en líquido de gelatina cubierta cae en líquido frío).

Ensayos de Cápsulas

Contenido de humedad (entre 13-16%). Dimensiones, solubilidad, resistencia a la fractura, olor y defectos.

Material de Relleno Cápsulas Rígidas

1. Polvos con sustancias auxiliares:
   • Diluyentes (para dosis bajas).
   • Adsorbentes si son higroscópicos (óxido de magnesio, carbonato de Mg, silicio coloidal, caolín, bentonita).
   • Deslizantes si la dosis es alta (dióxido de silicio coloidal).
   • Lubricantes (estearato magnésico).
   • Antiestáticos para deslizar (PEG, estearato, talco).
2. Granulados, pellets, microcápsulas.
3. Comprimidos.
4. Semisólido: Para mejor dosificación, se transforma a sólido en la cápsula.

Procedimiento Cápsulas Rígidas

1. Manual: Uniformidad depende de las propiedades de flujo. Llenado volumétrico.
2. Industrial: Alimentación, apertura cápsula, orientación, llenado cuerpo, eliminación rechazos, alineación cuerpo y tapa, cierre, eyección, complementarias (sellado, pulido, acondicionamiento). Sistemas de llenado: disco, de tornillo sin fin, alimentador compresor.

Controles de Cápsulas

• Uniformidad en peso (estimar contenido de Principio Activo).
• Uniformidad en contenido (que coincida con lo especificado, límites como peso, 20%).
• Disgregación (final cuando todo el contenido pasa la malla).
• Disolución (no aplica a cápsulas con contenido oleoso).

2. Comprimidos

Forma más usada. Obtenidas por compresión de polvos (no orgánicos) o granulados (previenen segregación, mejoran flujo, aumentan compresión, reducen higroscopicidad, mejoran disolución, incrementan densidad). Forma con mejor estabilidad y precisión de dosis.

Granulación

1. Seca o doble compresión: Mezclado, precompresión, granulación, tamizado, adición de lubricante y compresión.
2. Húmeda: Mezclado (junto a diluyentes, disgregantes, aglutinantes y correctores), humectación y malaxación, adición de aglutinante líquido, granulación, secado (humedad 2-3%), tamizado (350-700 µm), adición de lubricante y disgregante y compresión.

Componentes de los Comprimidos

1. Principio Activo: Requiere estudios de preformulación.
2. Excipientes para el proceso:
   • Diluyentes: Para dosis bajas e incompatibilidades. Lactosa anhidra, alfalactosa monohidratada. Azúcares (sacarosa, dextrosa, manitol). Sales inorgánicas (cloruro de sodio, carbonato magnésico hidratado, fosfatos cálcicos). Derivados celulósicos (celulosa microcristalina), almidones (maíz, pregelatinizado, gluten).
   • Adsorbentes: Para secar. Almidón, lactosa, celulosa microcristalina, bentonita, óxido de silicio o aerosil, fosfato de calcio, caolín, carbonato magnésico.
   • Aglutinantes: Evitan problemas de homogeneidad, disminuyen la friabilidad. Gomas acacia, tragacanto, xantana, gelatina, almidón, alginato sódico, jarabes diluidos. Sintéticos (derivados de polivinilpirrolidona, derivados de celulosa).
   • Antifricción:
     • Deslizantes (almidón, talco, derivados de silicio).
     • Antiadherentes (deslizantes, aerosil, estearatos metálicos).
     • Lubricantes (Hidrófobos: talco, ácido esteárico, sales Ca y Mg, parafinas líquidas. Hidrosolubles: sales orgánicas de sodio, PEG, leucina, lauril sulfato de sodio).
3. Excipientes para el contenido:
   • Disgregantes: Inhibición o hinchamiento (almidón, celulosa microcristalina, derivados de celulosa, arcillas, PVP). Disolución (NaCl o lactosa). Humectación (tensoactivos como laurilsulfato sódico). Efervescencia (mezclas ácido-base).
   • Humectantes (para granulación vía húmeda).
   • Estabilizantes, Aromatizantes, Colorantes, Saborizantes (fenoles, aldehídos, esencias frutales), Edulcorantes.
4. Excipientes compresión directa: Celulosa microcristalina, celulosa microfina, lactosa desecada, almidón, coprecipitado sacarosa-dextrina, dextrosa-maltosa y fosfato dicálcico.

Mecanismos de Unión y Control

Mecanismos de unión en granulados: Fuerzas de adhesión y cohesión por películas líquidas, fuerzas interfaciales y presión capilar, puentes sólidos y fuerzas entre partículas sólidas.

Técnicas de granulación seca: Briqueteado o slugging (comprimidora) o compactación por rodillos.

Control del granulado: Uniformidad de contenido, forma y tamaño (por tamización), densidad, porosidad, dureza y friabilidad, flujo (ángulo de reposo y densidad), humedad y compresión.

Fases de la compresión: Empaquetamiento disperso, empaquetamiento denso, deformación elástica, plástica y fractura quebradiza.

Proceso de compresión: 1. Descenso punzón inferior y dosificación volumétrica. 2. Aplicación de fuerza. 3. Ascenso de ambos punzones.

Comprimidos y Ensayos

Comprimidoras:

1. Excéntricas: Tolva móvil, platina y punzones fijos, compresión por punzón superior. La tolva móvil induce segregación.
2. Rotatoria: Platina y punzones móviles, tolva fija, compresión por ambos punzones.

Ensayos: Uniformidad de contenido y peso, disolución, disgregación (los gránulos obtenidos no son iguales que al principio, dependen de la presión, máx. 15 min normal, 60 min recubierto), resistencia mecánica (presión y friabilidad), geométricas, organolépticas, estabilidad, químicas (humedad, contaminación).

Tipos de Comprimidos Especiales

1. Sublinguales: Bajas fuerzas de compresión facilitan disolución rápida, evitar la deglución. Excipientes: Diluyente (lactosa), Aglutinantes (goma arábiga, carboxi y metilcelulosa), Lubricante (estearato magnésico).
2. Bucodispersables: Liberación lenta, deben mantenerse en boca. Excipientes: Evitar disgregantes, Diluyentes (sacarosa y manitol), Aglutinantes (gelatina, metilcelulosa, goma arábiga y PVP), Lubricantes (estearato Mg), aromatizantes, edulcorantes, saborizantes (evitar mal sabor, sialagogo).
3. Masticables: Granulación húmeda, fuerza de compresión moderada. No disgregantes, base diluyente manitol, gran cantidad de aglutinantes, sabor y edulcorantes.
4. Mucoadhesivas: Polímeros bioadhesivos (acrílicos, resinas, gomas, ácido hialurónico, derivados de celulosas, carbopoles).
5. Tabletas o pastillas: Para la boca, contienen elevada cantidad de azúcares (jarabe simple) como grageas, cierre, efervescencia.
6. Multicapa: A partir de gránulos, con núcleo o estratificados.
7. Implantación: Elevada fuerza de compresión.

Recubrimientos

Se rodea un comprimido. No fraccionar. Objetivos: Enmascarar, facilitar la administración, protección, liberación controlada, evitar incompatibilidades.

1. Grageado: Con jarabe simple. Cubierta gruesa y compacta, pero frágil (incremento de peso 30-100%). Agregar disgregante extra, baja humedad. En bombas de gragear o pailas. Pueden ser núcleos menos duros.

Etapas del Grageado

1. Sellado: Película impermeable (polímeros insolubles en solvente orgánico) para proteger el núcleo de la abrasión y la cubierta. Agente impermeabilizante (acetoftalato de celulosa, goma laca, polimetacrilato, PEG alto Pm, acetato de polivinilzeína), solvente orgánico (alcohol etílico, metílico o propílico, acetona, cloruro de etileno, acetato de etilo), plastificante (aceite de ricino, ftalato de alquilo). Incremento 3-5%.
2. Engrosamiento: Redondear, forma definitiva. Jarabe simple con adherente y filmógenos (gelatina, polivinilpirrolidona, goma acacia), y diluyentes (talco, carbonato cálcico, caolín). Incremento 25%.
3. Alisado: Suavizar la superficie rugosa, con adición de capas de jarabe diluido, secar cada capa (5-10).
4. Coloreado: Pigmentos insolubles.
5. Abrillantado o pulido.

2. Pelicular: Atomización de polímero disuelto en solventes orgánicos (dejan residuo) o dispersado en agua (lenta evaporación). Mejor que el grageado (no necesita dar forma, incremento 2-3%, más posibilidades de liberación modificada).

Composición del Recubrimiento Pelicular

• Filmógenos o impermeabilizantes (derivados de celulosa o polimetacrilatos).
• Plastificantes (PEG, propilenglicol, glicerol, ésteres ftalatos).
• Surfactantes (polioxietilensorbitano).
• Opacificantes (óxido de titanio).
• Colorantes, Edulcorantes, Aromatizantes.

Equipos: Pailas con atomización o lecho fluido (película muy fina).

3. Por compresión: Compactación de gránulos alrededor de un núcleo, sin calor ni agua.

4. Gastrorresistente: Uso de cualquiera de estas técnicas. Proteger del estómago, evitarlo, liberar en el intestino. Deben liberar a pH > 5. pH 6 en yeyuno.

Composición y Ensayos Gastrorresistentes

Composición: Acetoftalato de celulosa o polivinilo, copolímeros de metacrilato, goma laca, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.

Ensayos: Disgregación en medio ácido (intactos 2 h a pH 1,1) y básico (disgregación en 1 h máx a pH 6,8).

Formas Transdérmicas

La Biodisponibilidad (BD) depende de atravesar capas de piel o mucosas, acción local o diadérmica (sistémica). Objetivo: Protector, local o sistémico.

Según lugar/acción:

• Superficie (repelente, antimicótico, antimicrobiano).
• Estrato córneo (emoliente, exfoliante).
• Anejos (a través de folículo o glándula sudorípara, antiperspirante, exfoliante, antibiótico, antimicótico, depilatorio).
• Epidermis y dermis (antiinflamatorio, anestésico, antipruriginoso, antiH, protección ultravioleta).
• Hipodermis (circulación).

A. Semisólidos Tópicos

Formas más amplias, comportamiento tipo plástico, filmógenos y tixotropos.

1. Pomadas

Consistencia untuosa y adhesiva.

1. Hidrófobas: Oclusivas, contienen vaselina, ceras, parafina, aceites vegetales, grasas animales, polialquilsiloxanos, parafina líquida, gliceroles.
2. Adsorbentes de agua: Menos oclusivas, contienen excipientes hidrófobos junto a lanolina, alcoholes de lana, monoglicéridos, ésteres de sorbitano, alcoholes grasos.
3. Hidrófilas: Poco oclusivas. PEG líquidos o sólidos.

2. Cremas

Emulsiones, más ligeras (menos viscosas) que las pomadas.

1. Hidrófobas: W/O, emulgentes característicos.
2. Hidrofílicas: O/W, emulgentes característicos.

3. Geles

1. Hidrófobas u oleogeles: Contienen parafina líquida con polietileno, aceites grasos o jabones de Al o Zn.
2. Hidrófilos o hidrogeles: Agua, glicerol, propilenglicol gelificados con polímeros, derivados de celulosa, almidón, silicatos o goma tragacanto.

4. Pastas

Consistencia más sólida, polvos insolubles sobre una base. No mucha oclusividad, uso en lesiones húmedas.

5. Cataplasmas

En caliente, compuestos vegetales.

Excipientes Semisólidos

Funciones: Soporte del principio activo, influir en la penetración, eficacia y protección.

Sistemas W/O: Excipientes hidrófobos, bases de absorción anhidras, agua. Preparación de cremas refrescantes (cold cream, al aumentar la temperatura se separan fases y la evaporación del agua refresca) o vehículos medicamentosos (buena oclusividad y liposolubilidad).

Sistemas O/W: Bases emulgentes anhidras, excipientes hidrófilos, agua. Se añaden hidrotópicos para prevenir la evaporación del agua (glicerina, propilenglicol, sorbitol) y ser buenos vehículos. No tan oclusivas, mayor contaminación microbiana (agregar conservantes).

1. Excipientes Hidrófobos

Grasos, oclusivos, emolientes, inducen hidratación.

1. Hidrocarburos: Vaselinas (sólidos, plásticos, tixotrópicos, muy oclusivas y dúctiles) y parafinas (líquida o sólida, para variar la consistencia).
2. Siliconas: Según la polimerización varía la consistencia, hidrófobas, inertes, estables, filmógenas. Dimeticona. Usadas en cremas.
3. Ceras: No hidrófobas del todo, refrescantes, liberan agua, cera blanca, ésteres de ácidos y alcoholes, ácidos libres e hidrocarburos.
4. Glicéridos naturales y semisintéticos: De fuente vegetal por expresión en frío o calor. Reducen la consistencia. Oleato de oleilo.

2. Bases de Absorción Anhidras

Sin agua, adicionadas a W/O, usadas para incorporar agua (por presencia de emulgente bajo HLB).

1. Lanolina y derivados: Purificación de lana de oveja. Usada mezclada con vaselina, parafina, alcohol cetoestearílico.

3. Bases Emulgentes Anhidras (Excipientes Lavables)

Mezcla de vehículo graso, emulgente O/W y alcohol graso (aunque de signo contrario, refuerza la capacidad emulgente y la consistencia). Combinación de: Cetrimida, cetoestearil sulfato sódico, parafina líquida, polisorbato, vaselina blanca, alcohol cetoestearílico, lauril sulfato sódico.

4. Excipientes Hidrófilos

Sin grasas, no oclusivos y no favorecen la penetración.

1. Anhidros: PEG solubles en agua, adecuados para pieles seborreicas, retrasa la penetración (equilibrio de presiones osmóticas).
2. Hidrogeles: Por esponjamiento, contenido de agua elevado.
   1. Inorgánicas o gelificantes: Dióxido de silicio de alta dispersión (aerosil). Bentonita (silicato de Al, insoluble en agua).
   2. Orgánicas: Celulosa y derivados, ácido poliacrílico (pomada), polivinilpirrolidona (crema protectora), alcohol polivinílico (cosmética).

Ensayos y Aditivos Tópicos

Ensayos: Dependen del tipo de pomada y el uso.

• Estabilidad del principio activo y coadyuvantes.
• Reología (consistencia con penetrómetro, viscosímetro, reómetro por orificio, y extensibilidad).
• Pérdida de agua o componentes volátiles (por peso).
• Homogeneidad (separación de fases, exudados).
• Tamaño de partícula de la fase dispersa (polimorfismo).
• Contaminaciones (esterilidad, cultivos).
• Ensayos de temperatura (pero no forzada, ya que pierde estabilidad).
• Cesión o difusión (con geles hidrófilos, simulan liberación).

Conservantes Tópicos: Más necesarios si contienen agua. Alcoholes (fenilpropanol, diclorobenceno, cromonitropropanol), Ácidos (benzoico, sórbico), Mercuriales, Amonio cuaternario (cloruro de benzalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio), Hidroxibenzoatos (metilparabeno, propilparabeno), Imidazolidinil urea.

Antioxidantes Tópicos: Butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), galato de propilo, tocoferol, ácido nordihidroguayarético, hidroquinona, ácido ascórbico.

B. Líquidos Tópicos

Viscosidad variable, pero menor. Vehículos (agua, mezcla hidroalcohólica, aceite). Clasificación (según naturaleza del vehículo o modo de aplicación).

Tipos de Líquidos Tópicos

1. Lociones: Vehículo acuoso o poco alcohol, disolución o suspensión.
2. Linimentos: Líquidos, vehículo aceite de viscosidad variable que forma emulsión W/O.
3. Leches dérmicas: Emulsiones O/W de consistencia fluida, mucha agua.
4. Champús: Emulsión, suspensión o solución, líquido o semisólido, forman espuma por alto % de tensoactivos.

Formulación de Champús

• Detergente o tensoactivo: Aniónico (alquilsulfato o sulfatos), catiónico (suavidad, brillo, bactericida), anfótero (germicida), no iónico.
• Agua (vehículo).
• Estabilizadores de espumas (amidas de Ácidos Grasos).
• Espesantes o viscosizantes (lauril éter sulfato sódico, gomas de celulosa, carbopol).
• Suavizantes (disminuyen el poder tensoactivo).
• Opalinizantes, Secuestrantes, Conservantes, Perfumes, Colorantes.

5. Espumas Tópicas: Gas disperso en líquido junto a tensoactivo. Tacto agradable, evanescente, favorece la penetración. Pueden ser aerosoles (partículas sólidas o líquidas en gas) o bien espuma (chorro líquido o semilíquido).

Ensayos: Densidad, duración de la expansión, esterilidad, pH, viscosidad, extensibilidad, residuo.

6. Uso Veterinario: Soluciones, suspensiones o emulsiones.

C. Sólidos Tópicos

1. Polvos

Sólido, libre, seco, fino (0,1 - 1 mm), sin aglomerados, forman capa. Función suavizante o lubricante (talco), o secante medicinal (óxido de Zn, almidón y caolín). No deben contener ácido bórico.

Ensayos: Granulometría (tamiz), uniformidad de contenido y masa, esterilidad si es necesaria.

2. Barras o Lapiceros

Sólidos que se funden a temperatura corporal.

3. Formas Adhesivas Cutáneas (Parches)

Solo parches de acción transdérmica, no dosis altas.

Composición y Usos de Parches

Composición: Cubierta impermeable. Principio activo y excipientes (estabilizantes, solubilizantes) sobre una matriz sólida que controla la liberación. Película protectora desechable para el uso.

Usos: Fármacos potentes, coeficiente de reparto adecuado, tamaño molecular bajo, bajo punto de fusión, no irritantes. Ejemplos: Nitroglicerina, clonidina, nicotina, escopolamina, fentanilo, estradiol, progesterona, diclofenaco.

Ensayos: Uniformidad de contenido, disolución mediante célula, disco o cilindro rotatorio.

Formas Parenterales

1. Inyectables de Pequeño Volumen

Inferior a 100 mL.

• Disolución (límpidas).
• Emulsión (no separación de fases, gotículas inferior a 1 µm para prevenir embolia, W/O subcutánea, O/W intramuscular).
• Suspensión (pueden tener sedimento redispersable, cuando es insoluble en agua y vehículo no acuoso; si se desea efecto prolongado, vía intramuscular o subcutánea).
• Unidosis (no antimicrobianos), multidosis (sí antimicrobianos).

2. Inyectables para Perfusión

Igual o superior a 100 mL. Sin conservantes. Grandes volúmenes. Solución acuosa (límpida) o emulsión O/W (no separación de fases), apirogenia, estéril e isotónica. Fluidoterapia (irrigación, diálisis, cardiopléjicas).

3. Preparaciones para Diluir

Concentradas y estériles.

4. Polvos para Diluir

Acondicionados, usados por inestabilidad del principio activo en solución.

5. Implantes

Sólidos y estériles, liberación durante largo periodo.

Vías de Administración Parenteral

• Intravenosa (IV): Nutrición parenteral, fármacos de gran volumen.
• Intramuscular (IM): Vacunas y fármacos.
• Subcutánea (SC): Insulina, vacunas.
• Intradérmica: Diagnóstico, vacunas.
• Intraarticular, Intratecal (meningitis, diagnóstico), Epidural (anestesia), Intraarterial (antineoplásico), Intracardiaca (IAM).

Salvo IV, Intraarterial y Cardiaca, todas forman depósito que se va absorbiendo.

1. IV: Mejores niveles plasmáticos, inyección lenta para dilución, pueden ser solución o emulsiones O/W. Riesgo de extravasación o trombos. Ángulo 25°.
2. IM: Lugar más alejado de nervio o vaso. Deltoides, glúteo o abdomen. Volumen máx. 2-5 mL. Pueden ser emulsión, suspensión o solución. Efecto más lento y duradero por depósito que se va absorbiendo. Ángulo 90°.
3. Subcutánea: Pequeño volumen (1-1,5 mL) sino dolor, no irritantes, absorción lenta. Ángulo 45°.

Requisitos de las Formas Parenterales

1. Limpidez

Ausencia de partículas, aplicable a soluciones. Se consigue mediante filtración clarificante.

Control:

1. Rutinario: Examen visual (tamaño máx. visible 100 µm). Máquinas que ven en movimiento.
2. Profundidad: Filtros o microscopio.

2. Neutralidad (pH)

Condiciona la tolerancia. pH 7,35 y 7,4. Puede tamponarse cierta variación. Influye en la estabilidad, conservación y actividad.

Tampones: Mezcla fosfato monoso y disódico. Mezcla ácido cítrico y citrato de sodio. Mezcla ácido acético y acetato. Mezcla bicarbonato y carbonato. Si no se neutraliza, usar polvo extemporáneo.

3. Isotonía

Con el medio interno, misma presión osmótica que los fluidos. Impermeable a soluto y permeable al agua. Hipotónica (hemólisis o turgencia de eritrocitos), Hipertónica (plasmólisis). Isoosmótico (igualdad en una propiedad física).

Medida: Indirectamente mediante disminución del punto de congelación o descenso crioscópico que sigue la ley de Raoult.

Control: Por contacto entre solución y eritrocitos humanos.

1. Método estudio hemolítico: Mezcla preparado con sangre desfibrilada, centrifuga y colorimetría del sobrenadante que es proporcional a la hemólisis. Mide compatibilidad.
2. Método hematocrito: Determina el volumen de eritrocitos con diferentes soluciones.

4. Esterilidad

Ausencia total de contaminantes, crecimiento o pirógenos. Esterilizar en recipiente definitivo es mejor, sino por separado.

Métodos:

1. Por calor: Más difícil en medio seco o pH neutro.
2. Por calor húmedo: Más eficaz, coagulación de proteínas, 121 °C 15-30 min.
3. Por calor seco: Oxidación de compuestos celulares, 150-180 °C 1-1,5 h.
4. Óxido de etileno: Reacciona con proteínas, 35-55 °C para poder usar termolábiles. Se debe eliminar el etileno tras la esterilización. Permite trabajar a través de plásticos.
5. Radiaciones ionizantes: Afectan al ADN. Electromagnéticas (peligrosas) o corpusculares.
6. Filtración: Tamaño de poro 0,22 µm, para termolábiles, no es esterilización final.

Control: Biológico (con cultivos puestos a propósito), Químicos (con sustancias que cambian de color con temperatura adecuada). Evaluación: Filtración (grandes volúmenes) o siembra en cultivo (7 días a 30-35 °C bacterias, 20-25 °C hongos).

5. Apirogenia

Para evitar pirógenos: lavar material con agua apirógena, usar materias apirógenas, conservar agua bien (5 °C o 60-90 °C).

Métodos:

1. Eliminación: Dilución, ultrafiltración, ósmosis inversa, electrostática, destilación, carbón activado, cromatografía.
2. Inactivación: Calor (seco, húmedo), ácido o base, oxidación, alquilación o radiaciones ionizantes.

Control: Conejo i.v., o método de coagulación del lisado de amebocitos de cangrejo americano (LAL) por endotoxinas.

Formulación Parenteral

a. Vehículos o Disolventes

Agua u otros si queremos liberación prolongada o si el fármaco es poco hidrosoluble.

No acuosos miscibles en agua: Alcoholes (etanol, alcohol bencílico), polioles (etilenglicol, propilenglicol, glicerol), ésteres de alcohol (acetato, lactato, oleato de etilo, miristato de isopropilo, benzoato de bencilo), aceites vegetales (algodón, oliva, maíz, cacahuete).

Se deben anteponer a la suspensión por mejor dosificación, absorción regular y estabilidad.

b. Sustancias Auxiliares

Colorantes prohibidos.

1. Solubilizantes: Tensoactivos (polisorbato).
2. Reguladores de pH.
3. Isotonizantes: Cloruro de sodio, K, glucosa, dextrosa.
4. Antimicrobianos: No añadir si volumen > 15 mL o vía LCR. Añadir si esterilización antes del acondicionamiento final o si no hay esterilización (si hay condiciones asépticas) o si es multidosis. Se debe concentrar en fase acuosa. Cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, clorobutanol, clorocresol, cresol, etanol, fenol, feniletanol, sulfitos, tiomersal, parabenes. Aumenta la potencia el EDTA, disminuyen los tensoactivos no iónicos (polisorbatos).
5. Antioxidantes:
   • Primarios: Ceden electrones, se oxidan. Tocoferoles, BHA, BHT, galatos.
   • Secundarios: Reducen la velocidad de iniciación. EDTA, ácido cítrico, ácido ascórbico, sulfitos.
6. Viscosizantes, anestésicos locales, tensoactivos, crioprotectores y vasoconstrictores.

Fabricación Parenteral

Ambiente estéril. Etapas más importantes: Tratamiento de envases y material (lavado y esterilización), dosificación, acondicionamiento final, preparación de la mezcla.

Envases: Ampollas, frascos (perfusión), vial, bolsas o jeringas precargadas.

1. Preparación Inyectables Solución: Una vez preparada en zona no estéril, se filtra y se dosifica (zona estéril) en ampollas previamente lavadas y esterilizadas. Se esteriliza el conjunto (121 °C 30 min), se acondiciona en zona no estéril.
2. Tipo Suspensión: El tamaño de partícula se reduce (0,1 - 10 µm), se suspende en vehículo insoluble con excipientes, frecuente esterilización por separado (uso de antimicrobianos).
3. Tipo Emulsión: Obtención de quilomicrones (0,5 - 1 µm), esfera con núcleo de triglicéridos rodeado por fosfolípidos. Al igual que la suspensión, esterilización por separado y posterior mezclado en zona estéril, se dosifica y acondiciona. Ampollas igual tratamiento que la solución.
4. Polvos: Tres técnicas: cristalización estéril (por filtración tras evaporar solución filtrada), secado por atomización y liofilización. Tapones y ampollas se lavan y esterilizan.

Control: Esterilidad, uniformidad de contenido, apirogenia, valoración del principio activo, sellado de envases, limpidez, rotulado, isotonicidad, densidad, pH, eficacia antimicrobiana, viscosidad.

Formas Respiratorias

Anatomía y Etapas

Anatomía:

1. Región nasofaríngea (nariz, boca, faringe y laringe).
2. Traqueobronquial (tráquea, bronquios y bronquiolos).
3. Pulmonar (bronquiolos respiratorios, alvéolos).

Etapas:

1. Tránsito: Hasta el lugar de depósito. Condicionado por: Tamaño, modo de respiración, características anatómicas, fisiopatología.
2. Depósito: Parte retenida, otra sale de nuevo.
   • > 30 µm: Región nasofaríngea.
   • 20-30 µm: Tráquea.
   • 10-20 µm: Bronquios y bronquiolos.
   • 3-5 µm: Bronquiolos terminales.
   • < 0.5 µm: Alvéolos.
   • < 0.5 µm: Eliminadas en espiración.
3. Retención y aclaramiento: Condiciona la absorción. Debido a aclaramiento mucociliar, drenaje linfático.
4. Absorción: Mucosa, tráquea (fármacos lipófilos).

Tipos de Sistemas Respiratorios

1. Presurizados o Aerosoles

Gas comprimido o licuado. Es un sistema disperso heterogéneo con fase externa gas e interna sólida o líquida.

Clasificación: Bifásico (fase líquida y gas), trifásico (líquido, gas, sólido). Según descarga:

1. Espacial (tipo niebla, pequeñas gotas, pulmonar).
2. Superficial (gotas grandes, tópica).
3. Polvo (tipo humo, partículas sólidas).
4. Líquida (sin pulverizador, tópico).

Elementos mecánicos: Recipiente, válvula (regula flujo), boquilla (para boca) y espaciador (reduce dificultad de coordinación pulsación-inhalación, facilita evaporación completa del propulsor, disminuye depósito de partícula en boca, útil para grupos críticos).

Propulsor: Licuado que no requiere pulverizador (hidrocarburos halogenados o no, butano, propano...), o comprimido que sale a chorro (excluido inhalación) (CO₂, NO, N₂). Presión interna independiente de la temperatura ambiente.

Llenado: Por enfriamiento debajo del punto de ebullición (a -55 °C), se llena y se pone la válvula. Por presión a través de la válvula (más usado).

Control: Estanqueidad y presión interna (manómetro), control de descarga, tamaño de partícula (tamizado por impactador en cascada), si es aerosol tipo humo uso microscopía o método Coulter, niebla por dispersión láser.

2. No Presurizados

Logran corregir la dificultad de coordinación.

1. Nebulizadores: Crisis agudas, obstrucción grave. Ultrasonidos o air jet (Bernoulli) nebuliza solución a niebla.
2. Inhaladores de Polvo Seco: Genera corriente con aspiración. No propelentes, forma sólida más estable, menor coordinación, menor contaminación. Menor uniformidad de dosis, depende de la aspiración del paciente.
   1. Monodosis: Breezhaler (cápsula de gelatina dura, requiere limpieza).
   2. Multidosis: Inhalación de pequeñas dosis. Turbuhaler (funciona con flujos inhalatorios débiles, agregados se rompen por turbulencias, no pierde dosis), Accuhaler (plano redondo), Genuair y Novolaizer, Breezhaler.

Características de flujo y dispersión dependen: Fuerzas de adhesión interparticulares (VDV, electrostáticas, tensión superficial), propiedades físico-químicas (densidad, tamaño, morfología, composición superficial), material de acondicionamiento (plástico, cargas), humedad (agregados).

Controles inhaladores: Uniformidad de dosis, número de descargas, evaluación aerodinámica.

Formas Rectales

1. Supositorios

Unidosis, deben disolverse, peso 1-3 g. Tipos:

• Acción mecánica (evacuación, excipientes hidrófilos).
• Locales (astringente y sedante, antiparasitaria, excipientes grasos, difusión lenta).
• Generales o sistémicos.

Excipientes: Se funden en el recto a 37 °C o se disuelven en líquido acuoso.

1. Lipófilos: Manteca de cacao (Triglicéridos), aceites hidrogenados (más usados, según longitud diferente punto de fusión, puede ser necesario añadir viscosizante), aceite hidrogenado dispersable en agua (obtenidos adicionando tensoactivos HLB alto).
2. Hidrófilos: No problemas de conservación a elevada temperatura. Base de glicerina (mezcla glicerina-gelatina, efectos laxantes, necesita conservantes), PEG (no refrigeración, elevada viscosidad, liberación lenta).

Ensayos:

• Físicos: Zona de fusión, solidificación, dureza, densidad, resistencia a la fractura, uniformidad de masa (no más de 2 fuera de ±5%, ninguno fuera de ±10%) y peso (si P.a < 2 mg o > 2%), tiempo de disgregación.
• Químicos: Índice ácido, yodo, hidroxilo y agua.
• Tolerancia.
• Organoléptico (superficie y profundidad).

Preparación:

1. Por presión en frío (puede incorporar aire).
2. Fusión (más habitual, dosis por volumen): 1. Tratamiento del excipiente (fundir a baja temperatura y tamizar). 2. Incorporación del principio activo (si es insoluble, emulsión o suspensión). 3. Homogeneización a temperatura controlada y agitación durante el llenado. 4. Enfriamiento en refrigerador. 5. Moldeo, llenar en exceso ya que se contrae con el frío.

2. Cápsulas Rectales

Supositorios con cubierta, pueden llevar recubrimiento lubricante, ensayos de masa y disgregación.

3. Enemas

Solución, suspensión, emulsión. Efecto local (laxante), diagnóstico o terapéutico.

4. Pomadas Rectales

Acción local, semisólido, mucosa.

5. Espumas Rectales

Emulsión con envase a presión de gas comprimido, agitar para dispersar, uso de tensoactivo.

Formas Vaginales

Líquidas, semisólidas o sólidas, de acción local.

1. Óvulos

Semisólidos, masa 1-15 g. Excipientes: Bases grasas si P.a lipófilo, cesión lenta. Bases hidrófilas muy usadas (gelatina-glicerina-agua o PEG).

2. Comprimidos Vaginales

Desplazan a los óvulos, uso de diluyentes, aglutinantes, lubricantes, tensoactivos, reguladores de pH. Ensayo: Uniformidad de masa, disgregación y disolución.

3. Cápsulas Vaginales

Óvulos con cubierta.

4. Soluciones Vaginales

Para irrigación, isotonicidad y regulación de pH.

5. Cremas Vaginales

Fase externa acuosa, PEG.

6. Geles Vaginales

Acuosas con gelificante como carbopol.

Formas Oculares

Técnicas de depuración, absorción por la córnea. Se intenta aumentar el tiempo de residencia y evitar el efecto sistémico. En el polo anterior se consiguen concentraciones terapéuticas. Drenaje, parpadeo, lagrimeo e hiperemia conjuntival reducen la BD porque incrementan la absorción sistémica. Discontinuidades o heridas aumentan la BD. En suspensión (tamaño máx. 50 µm).

Requisitos de los Preparados Oftálmicos

• Esterilidad (como inyectables).
• Isotonía (hipotónicas aumentan BD, efecto anestésico; hipertónicas disminuyen la concentración de elección).
• Tolerancia (la lágrima amortigua pH entre 3,5 y 10,5, y concentración 0,5 y 2% equivalente a NaCl).
• Tiempo de residencia (proporcional a la absorción, aumenta con viscosizantes).
• Concentración de P.a (la córnea absorbe por difusión pasiva).
• Propiedades físico-químicas del P.a (coeficiente de reparto: extremo alto no penetra estroma, alto atraviesa córnea, bajo no atraviesa epitelio).
• Propiedades físico-químicas de los excipientes (mejora BD viscosizantes y penetrantes).

Tipos de Formas Oculares

1. Colirios o Gotas

Acuosas u oleosas, contienen correctores de presión osmótica, reguladores de pH, antisépticos, antifúngicos, antioxidantes, viscosizantes.

Controles: Esterilidad, limpidez, tamaño de partícula, pH, presión osmótica.

2. Preparaciones Oftálmicas Semisólidas

Para prolongar el tiempo de contacto. Grasas o hidrogeles.

3. Baños Oculares u Oftálmicos

Acuosas, isoosmóticas dado su elevado volumen.

4. Lentes de Contacto

Rígidas (polímeros hidrófobos), blandas (hidrófilos). Función: limpieza, eliminación de microorganismos, enjuague, humectación.

5. Sólidos Insertos

Estériles, sólidos o semisólidos, P.a en matriz que controla la velocidad de liberación. Menos influencia de las técnicas de depuración ocular. Los hay insolubles (polímeros) o solubles que en 10-15 min se vuelven viscosos.

6. Liposomas, Nanopartículas, Látex y Pseudoemulsiones

Sin conservantes, ausencia de agua.