Crecimiento Tumoral: Producción Celular, Angiogénesis y Progresión del Cáncer

Representación Esquemática del Crecimiento de un Tumor

1. Producción y Pérdida de Células

• El crecimiento progresivo de los tumores y su tasa de crecimiento están determinadas por la proporción en que la producción de células excede a la pérdida de las mismas.
• En tumores con fracción de crecimiento alta, el desequilibrio es grande, resultando en un crecimiento más rápido que en aquellos en los cuales la producción de células excede a la pérdida por un margen estrecho.

Implicaciones Clínicas

Quimioterapia del Cáncer

• Casi todos los agentes antineoplásicos empleados hoy día son más eficaces sobre células cíclicas.
• Los tumores con fracción de crecimiento elevada (como los linfomas) son muy susceptibles a los agentes contra el cáncer.
• Los tumores sólidos comunes (como el cáncer de colon) que presentan fracciones bajas de crecimiento son relativamente resistentes.

Tratamiento Combinado

Consiste en conducir la célula tumoral de la fase G0 al ciclo celular, reduciendo el volumen del tumor por cirugía o radiación.

Período Latente de los Tumores

• Casi todas las células tumorales abandonan la reserva para replicación, por lo que la acumulación de células es un proceso lento.
• Esto genera un período de latencia de varios meses e incluso años antes de que se manifieste un cuadro clínico detectable.
• En este período ocurren varias duplicaciones de las células, durante las cuales se acumulan mutaciones.

2. Angiogénesis Tumoral

• Otro factor importante es el riego sanguíneo.
• Los tumores no pueden crecer más de 1 o 2 mm de diámetro o de espesor a menos que estén vascularizados.
• La angiogénesis es una correlación biológica necesaria de la malignidad, y es importante para la metástasis.
• Se efectúa por factores secretados, que se producen en las propias células tumorales y también en células inflamatorias (macrófagos) que infiltran los tumores.

Factores Angiogénicos Relacionados con el Tumor

• Factor de crecimiento básico para fibroblastos: bFGF
• Factor de crecimiento del endotelio vascular: VEGF
• TNF-alfa derivado de macrófagos.

La neovascularización tiene un doble efecto sobre el crecimiento del tumor: el riego sanguíneo suministra nutrientes y O2, y las células endoteliales recién formadas estimulan el crecimiento del tumor por secreción de factores de crecimiento.

Está controlada por el equilibrio entre factores angiogénicos e inhibidores de la angiogénesis.

Factores Inhibidores de la Angiogénesis

• Trombospondina, regulada por el gen p53.
• Angiostatina.

La angiogénesis es esencial para el crecimiento de tumores primarios y también facilita la metástasis. Los tumores muy vascularizados son muy susceptibles a la metástasis.

Tratamiento: Inhibidores de la angiogénesis.

3. Progresión y Heterogeneidad del Tumor

• Con el tiempo, muchos tumores se vuelven más agresivos y adquieren un potencial maligno. Esto es diferente del incremento en el tamaño del tumor.
• La aparición en secuencia de subpoblaciones de células que difieren en aspectos fenotípicos, invasividad, crecimiento acelerado, tasa de crecimiento, capacidad metastásica, cariotipo, respuesta hormonal y susceptibilidad a fármacos antineoplásicos, se adquieren de manera incremental.
• Casi todos los tumores malignos son monoclonales, pero en el momento en que son clínicamente detectables, las células son muy heterogéneas.
• A nivel molecular, la progresión del tumor y la heterogeneidad son el resultado de mutaciones múltiples acumuladas de forma independiente en diferentes células, generando subclones con características distintas.

Inestabilidad Genética en Células Transformadas

Las células transformadas muestran inestabilidad genética debido a:

• Pérdida de p53 (guardián del genoma).
• Mutaciones heredadas o adquiridas en genes reparadores de ADN. Algunas mutaciones pueden ser letales, otras estimulan el crecimiento celular, afectando a otros protooncogenes o genes supresores del cáncer.

Las subclonas generadas están sujetas a presiones selectivas inmunológicas y no inmunológicas, por lo que un tumor en crecimiento se enriquece con subclonas aptas para la supervivencia, el crecimiento, la invasión y la metástasis.

La generación de heterogeneidad se inicia mucho antes de que el tumor sea clínicamente evidente.

La tasa de generación de las subclonas mutantes es muy variable: en el osteosarcoma, las subclonas metastásicas ya están presentes cuando el paciente acude a consulta. En los tumores mixtos de glándulas salivales, las subclonas se desarrollan de forma tardía y no son frecuentes.