Enfermedad de Alzheimer: Fisiopatología, Manifestaciones Clínicas y Hallazgos Histopatológicos

Introducción a la Enfermedad de Alzheimer

Cursa en un periodo variable entre 5 y 10 años hasta la muerte. De manera progresiva, los pacientes van manifestando **pérdida de memoria** para hechos recientes, **alteraciones del comportamiento**, **depresión**, **desorientación** y **afasia**.

Terminan en una situación invalidante en la que una infección respiratoria suele ser el episodio terminal.

Etiología y Patogenia de la Enfermedad de Alzheimer

La **etiología** de la Enfermedad de Alzheimer (EA) es desconocida. Se manejan dos explicaciones patogénicas principales:

1. **Lesión en células colinérgicas**: Afectación de células colinérgicas de ciertos núcleos, lo que disminuiría la actividad colinérgica cortical-hipocampal.
2. **Exposición a tóxicos**: La posibilidad de que ciertos tóxicos (como el **aluminio**) pudieran jugar un papel importante en la enfermedad, teniendo acceso por la vía olfatoria.

En algunas formas familiares, el gen se localiza en el brazo largo del **cromosoma 21**.

La **patogenia** se centra en la **apolipoproteína E**, presente en 3 alelos: **e2, e3 y e4**, siendo los más comunes e2 y e4. El aumento de este último (e4) se asocia a un incremento del depósito de **beta-amiloide**.

La mutación más frecuente aparece en el **cromosoma 14 (AD3)**, que es responsable del 70-80% de los casos de Alzheimer familiar, mientras que otro gen es el **AD4**, presente en el **cromosoma 1**, el cual podría ser responsable del 20% de los casos.

Hallazgos Macroscópicos y Microscópicos en la Enfermedad de Alzheimer

Cambios Macroscópicos

El cerebro de estos pacientes, especialmente en regiones **frontotemporales**, presenta **atrofia difusa y simétrica**, con estrechamiento de las circunvoluciones y el correspondiente ensanchamiento de los surcos.

Cambios Microscópicos Estructurales

Los cambios microscópicos estructurales vienen representados por (los más importantes son los 3 primeros):

• Placas Seniles

  Son masas esféricas formadas por **axones y dendritas (neuritas) dilatados y entremezclados**, que frecuentemente incluyen un núcleo central de **amiloide extracelular** (placas maduras, más frecuentes en capas corticales y profundas). Además, hay inmunohistoquímica positiva a la **proteína Tau**.

  Aparecen en la **corteza**, **hipocampo**, **núcleo amigdalino** y, menos frecuentemente, en otros núcleos y cerebelo. Las placas se pueden reconocer en cortes teñidos con **hematoxilina-eosina** como un área granular de neuropilo, eosinofílica, levemente expansiva, que puede contener algunos núcleos de microastroglía. Ultraestructuralmente presentan neuritas dilatadas conteniendo diversos cuerpos residuales y estructuras tubulares con disposición helicoidal. Para el **diagnóstico de EA** suelen requerirse 15 placas por mm² de neocórtex en pacientes mayores de 70 años, y menos si el paciente es más joven.

• Degeneración Neurofibrilar

  Consiste en un acúmulo dentro del citoplasma neuronal de haces o fascículos de **fibrillas helicoidales pareadas**. Su mayor componente es una **proteína Tau anormalmente fosforilada**; también contienen **aluminio**. Se observan sobre todo en el **hipocampo** y también en el **neocórtex de asociación**, estando más respetada la corteza sensorial primaria (visual y auditiva).

• Angiopatía Amiloide

  Hay **amiloide** en las paredes de pequeñas arterias meníngeas y corticales, más acusada en los **lóbulos occipitales**. Esto predispone a la **rotura de los vasos**.

• Cuerpos de Hirano

  Son eosinófilos, alargados, rectos o fusiformes, y se encuentran en el citoplasma de **neuronas hipocampales** o libres en el **neuropilo**. Tienen estructura paracristalina y parecen estar compuestos de **F-actina**.

• Cuerpos Gránulo-Vacuolares

  Aparecen en el citoplasma de las **células piramidales del hipocampo**. Son vacuolas que contienen un **gránulo denso central** que reacciona con anticuerpos **anti-tubulina**. Una sola neurona puede contener varias vacuolas y pueden coexistir con **degeneración neurofibrilar** en una misma célula.

• Alteración Vacuolar o Espongiforme

  Se produce en la **corteza temporal medial** y el **núcleo amigdalino**. En la EA se pierden neuronas, sobre todo las grandes de las capas corticales tercera y quinta, lo que parece ser la mejor explicación para la **demencia**.