Esquizofrenia: Síntomas, Vías Dopaminérgicas y Mecanismos de Acción de los Antipsicóticos

Esquizofrenia: síntomas y bases neurobiológicas

Psicosis y esquizofrenia

Síntomas: mesocorticales, nacleo accumbens y recompensa/afectividad: CPF y CPFVM. Agresividad: cofactor y amígdala. Cognición: CPFDL.

Negativos: NAc.

Receptores de dopamina D2: cuando no están ligados a DA, se abren; cuando la DA se une, se cierran.

Vías dopaminérgicas

1. Mesolímbica: hiperactividad, síntomas positivos.
2. Mesocortical: CPF (cognición y eje) y CPFVM (afectividad). Los síntomas negativos y cognitivos se deben a un déficit de DA.
3. Nigroestriatal: control motor. Déficit: parkinsonismo. Hiperactividad: corea, discinesias, tics.
4. Tuberoinfundibular: inhibe la prolactina.
5. Talámica: sueño, entre otras funciones.

Glutamato

Neurotransmisor excitador. Grupo 1: postsináptico. Grupo 2: presináptico y de bloqueo.

Vías glutamatérgicas:

1. Corticotroncoencefálica: frena la dopamina en el sistema mesolímbico.
2. Corticoestriatal: proyecta al estriado ventral o NAc y termina en el globo pálido GABA.
3. Talamocortical: talamo-cortex sensorial.
4. Corticotalámica directa: glutamato.
5. Corticotalámica indirecta: GABA.

Hiperglutamatergia: hiperdopaminergia y sintomatología positiva de la esquizofrenia. Hipoglutamatergia: síntomas negativos y cognitivos.

La esquizofrenia se asocia con hipofunción del receptor NMDA, bloqueado por antagonistas como la fenciclidina (PCP) o la ketamina.

Agentes antipsicóticos

Antipsicóticos convencionales (típicos)

Antagonistas D2 (bloqueo), provocan neurolépticos y parkinsonismo por bloqueo D2 nigroestriatal (SEP). Si son crónicos, pueden causar discinesias.

Bloquean también los receptores colinérgicos muscarínicos M1, con efectos como sequedad de boca, estreñimiento y enlentecimiento cognitivo. Anticolinérgicos + antipsicóticos aumentan el riesgo de SEP.

• Haloperidol: menor efecto anticolinérgico y antihistamínico.
• Clorpromazina: mayor efecto anticolinérgico y antihistamínico.

Antipsicóticos atípicos

Presentan menor riesgo de SEP y de hiperprolactinemia. Actúan como antagonistas de la dopamina y la serotonina simultáneamente, y como agonistas parciales de 5-HT1A y D2.

• 5-HT2A (postsináptico): frena la dopamina; su antagonismo la estimula, mitigando los SEP.
• Estimular 5-HT2A: frena la dopamina. Quitar el freno: bloquear 5-HT2A; acelerar: estimular 5-HT1A (presináptico).
• 5-HT1B/D (presinápticos): detectan la serotonina y cortan la liberación. Ejemplos: iloperidona, ziprasidona, asenapina, olanzapina, quetiapina, aripiprazol.
• 5-HT2C (postsináptico): regula la dopamina y la noradrenalina; su estimulación inhibe la liberación de D2.
• 5-HT3 (postsináptico): regula el GABA; relacionado con vómitos y fertilidad.
• 5-HT6 (postsináptico): acetilcolina y cognición. Su bloqueo favorece el aprendizaje.
• 5-HT7 (postsináptico): serotonina; su bloqueo potencia la acción serotoninérgica.

Los atípicos bloquean D2 en la vía mesolímbica para tratar los síntomas positivos, y estimulan D2 en la vía mesocortical para mejorar los síntomas cognitivos y negativos. Mantienen D2 en las vías nigroestriatal y tuberoinfundibular para evitar efectos secundarios.

Fármacos relevantes

Pimavanserina: antipsicótico atípico, antagonista 5-HT2A (cf. olanzapina, fluoxetina y quetiapina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]).

Clozapina: complejo antagonista 5-HT2A y D2. Su perfil incluye: no produce SEP, no discinesias, no hiperprolactinemia, reduce el riesgo de suicidio. Sus efectos adversos incluyen agranulocitosis, convulsiones, sedación, miocarditis, cardiomiopatía y aumento de peso. Es el tratamiento de elección para la agresividad en la esquizofrenia resistente.