Farmacocinética: modelos monocompartimental y bicompartimental, vías de administración y cálculos clave

Farmacocinética: modelos monocompartimental y bicompartimental

Monocompartimental: se representa C vs t para averiguar la vía de administración y, después, se representa LnC vs t para identificar el modelo farmacocinético. Se linealizan los procesos farmacocinéticos para poder tratarlos matemáticamente. Es monocompartimental cuando el fármaco, tras la administración (I.V.), sufre un único proceso: el de eliminación. La curva de niveles plasmáticos se linealiza con semilogaritmos.

Bolus I.V.

Bolus I.V.: C = Co · e^(-Kel·t). Se identifica el modelo porque se linealiza el proceso de eliminación de orden 1.

• Kel: Cl / Vd. Se linealiza la curva para poder tratarla matemáticamente y obtener la pendiente (-m) = Δy/Δx = (LnC2 - LnC1) / (t2 - t1).
• Co: extrapolada en el eje y = D / Vd.
• Vd = D / Co = D / (Kel · AUC_mat).
• t½ = Ln2 / Kel.
• LnC/2 = Kel · t½.
• Cl = Vd · Kel.
• AUC (mat): explicación — de 0 a ∞: Co / Kel = D / (Vd · Kel). Unidades: mg·h/L. Proviene de la integración de 0 a t de ∫C·dt.
• AUC (trapezoidal): AUC(0→t) + AUC(t→∞).
• AUC t>8 h: C_final / Kel.
• AUC 0→t: Σ [(C2 + C1) / 2] · (t2 - t1).

Datos urinarios

Datos urinarios: no se pueden calcular los parámetros PK (Cl y Vd).

• C vs t: la concentración de fármaco inalterado en orina aumenta con el tiempo.
• Distributivas o método de las velocidades: no se recoge la totalidad de la muestra, C_final no es 0; dan el volumen de orina recogido. ΔU/Δt = Ku · D · e^(-Kel·t).
• Ln ΔU/Δt vs t (promedio).
• ΔU = C · V_muestra; Δt = t2 - t1; t_prom = (t2 + t1) / 2.
• Kel: se linealiza la recta y se obtiene la pendiente (-m) = (LnC2 - LnC1) / (t2 - t1).
• Co: extrapolada en el eje y.
• Ku: Co / D = (U∞ · Kel) / D.
• U (fármaco inalterado excretado, mg) = D - Q.
• Q (fármaco en el organismo, mg): ΔU/Δt (a un tiempo) = Ku · Q.
• U∞: (Ku / Kel) · D.
• % fracción U excretada a tiempo x: U(x) / Dosis · 100.
• Total: U∞ / Dosis · 100.

Acumulativas o sigma menos: el tiempo de recogida es > 10 semividas.

1. Representamos ΔU o U vs t y extrapolamos U∞.
2. Representamos Ln (U∞ - ΔU) vs t, que corresponde a las cantidades que faltan por excretar. U∞ - U = U∞ · e^(-Kel·t).

• Kel: se linealiza la recta y se obtiene la pendiente (-m) = (LnC2 - LnC1) / (t2 - t1).
• t½ (excreción urinaria): Ln2 / Ku.
• Ku: (U∞ · Kel) / D.
• U∞: (Ku / Kel) · D.
• % fracción total U excretada: U∞ / Dosis · 100.

Orden 0 o perfusión I.V.

Orden 0 o perfusión I.V.: C = Ce.e · (1 - e^(-Kel·t)). Velocidad de incorporación constante: K₀ (mg/h), con concentración plasmática constante en el tiempo. Cuando se detiene la perfusión, pasa a comportarse como un bolus I.V. Hay que poner el 0 en la gráfica como fin del estado estacionario (e.e.) LnC vs t.

1. Obtener Kel.
2. Mirar si se alcanza el estado estacionario: t_perfusión > 5 semividas → SÍ.

• C (fin perfusión, e.e.): extrapolada en el corte con el eje y.
• Vd: K₀ / (C_{fin perfusión} · Kel) · (1 - e^(-Kel·t)). El t es el tiempo al final de la perfusión.
• Cl: Vd · Kel = D / AUC_mat.
• AUC_mat: Dosis perfusión / (Kel · Vd).
• Ce.e: K₀ / Cl.
• C en tiempo antes del e.e.: (K₀ / Cl) · (1 - e^(-Kel·t)).
• C en tiempo después del e.e.: (K₀ / Cl) · e^(-Kel·t).
• Dosis choque para alcanzar e.e.: Ce.e · Vd.
• k₀ = K₀ / Vd.
• T_e.e.: 5 · t½.

Modelo bicompartimental

Bicompartimental: se representa C vs t para averiguar la vía de administración y, después, se representa LnC vs t para identificar el modelo farmacocinético. Es bicompartimental cuando tras la administración del fármaco coexisten procesos de eliminación y distribución a otros compartimentos. Se linealizan los procesos farmacocinéticos para poder tratarlos matemáticamente.

Bolus I.V.

Bolus I.V.: C = Ao · e^(-α·t) + Bo · e^(-β·t). Se diferencian dos compartimentos, con dos procesos farmacocinéticos. En la fase rápida o de disposición: α y Ao. En la fase lenta: β y Bo. α >>> β. Se linealizan los procesos PK para poderlos tratar matemáticamente.

• Co: Ao + Bo.
• t½ fase lenta: Ln2 / β. Rápida: Ln2 / α.
• K21: (Ao · β + Bo · α) / (Ao + Bo).
• Kel: (β · α) / K21.
• K12: α + β - Kel - K21.
• AUC_mat: Ao/α + Bo/β = D / Cl.
• Vc: (D / AUC_mat) · (1 / Kel).
• Vp: (K12 / K21) · Vc.
• Vtotal-1: Vc + Vp.
• Vtotal-2: D / (β · AUC_mat).
• Vtotal-3: D / Bo.
• C en un tiempo: con la ecuación de la recta.

Relaciones de microconstantes:

• K12 > K21 (Vp > Vc).
• K12 = K21 (agua intracelular profunda).
• K12 ≪ Kel: tiempo para la distribución.
• K12 = Kel: Vp regular.
• K21 > Kel: el retorno no limita la eliminación.
• K21 < Kel: el retorno limita la eliminación.

Orden 0 o perfusión I.V.

Orden 0 o perfusión I.V.: se deben extrapolar los ejes al final de la perfusión para poder trabajar con Ao y Bo en las ecuaciones. Velocidad de incorporación constante en el tiempo (K₀). Cuando se detiene la perfusión, es un bicompartimental I.V. C = Ao · e^(-α·t) + Bo · e^(-β·t). Se diferencian dos compartimentos, con dos procesos farmacocinéticos. En la fase rápida o de disposición: α y Ao. En la fase lenta: β y Bo. α >>> β. Las ecuaciones que falten son como las del bolus.

• Kel: [Ao · α · (1 - e^(-β·t)) + Bo · β · (1 - e^(-α·t))] / [Ao · (1 - e^(-β·t)) + Bo · (1 - e^(-α·t))].
• K21: (β · α) / Kel.
• K12: α + β - Kel - K21.
• Mirar si se alcanza el estado estacionario: t_perfusión > 5 semividas → SÍ.
• Relación de microconstantes.
• Ce.e: K₀ / (Vc · Kel) = K₀ / Cl.
• Co: Ao + Bo.
• C en un tiempo después del e.e.: ecuación de la recta normal, con tiempos desde el fin de la perfusión.
• C en un tiempo antes del e.e.: (K₀ / Kel) · [1 - ((Kel - β) / (α - β)) · e^(-α·t) + ((Kel - α) / (α - β)) · e^(-β·t)].
• Si no conocemos K₀, lo despejamos usando la Co (fin de perfusión) y el tiempo que dura la perfusión.
• Cl: Vc · Kel.
• Vc: K₀ / k₀.
• k₀ = K₀ / Vc.
• Vd: Vc · (1 + K12 / K21).
• D choque: Vc · Ce.e.

Administración extravascular

Extravascular: presenta absorción; ojo con la biodisponibilidad.

Monocompartimental

Monocompartimental: de la fase de eliminación se obtienen la Co y la Kel; de la fase de absorción, la Ka y la Ao, por el método de los residuales. C = Co · e^(-Kel·t) - Ao · e^(-Ka·t).

• Si Co = Ao, no hay tiempo de latencia (t₀ = 0).
• T_max: Ln[(Ka / Kel) · (Ao / Co)] / (Ka - Kel).
• C_max: ecuación general evaluada en T_max.
• Vd: (F · D / Co) · Ka / (Ka - Kel).
• Cl: D · F / AUC_mat.
• AUC_mat: Co / Kel - Ao / Ka.
• t½ de absorción: Ln2 / Ka.

Relación de microconstantes:

• Ka ≪ Kel: C_max baja, T_max alto; se necesitan dosis altas.
• Ka ≪ Kel: modelo monocompartimental flip-flop, la absorción es limitante.
• Ka > Kel: lo más habitual.
• Ka >>> Kel: C_max alta; casi un bolus.

Biodisponibilidad (F): (D i.v. / AUC i.v.) · (AUC e.v. / D e.v.).

Bicompartimental

Bicompartimental: presenta joroba (giba). No se puede calcular C_max ni T_max; solo mediante modelos informáticos. De la fase de eliminación se obtienen la β y Bo; de la fase rápida de disposición (sin tomar C_max), la α y Ao; y de la absorción, la Ka y Po.

C = Ao · e^(-α·t) + Bo · e^(-β·t) + Po · e^(-Ka·t). Si Ka > α, el último signo positivo pasa a ser negativo, también en el AUC.

• AUC_mat: Ao/α + Bo/β + Po/Ka.

Dosis múltiples

Dosis múltiples: para conseguir un intervalo de concentración constante en el tiempo y prolongar el efecto terapéutico del fármaco. n = número de dosis.

Bolus I.V.

Bolus I.V.:

• C_max inicio: D / Vd.
• C_min con la ecuación del bolus I.V.
• R (índice de acumulación) para una dosis n: (1 - e^(-Kel · n · τ)) / (1 - e^(-Kel · τ)).
• R en e.e.: 1 / (1 - e^(-Kel · τ)).
• C_max en n: (D / Vd) · [(1 - e^(-n · Kel · τ)) / (1 - e^(-Kel · τ))].
• C_min en n: C_{max n} · e^(-Kel · τ).
• C en un tiempo después de una dosis n: (D / Vd) · [(1 - e^(-n · Kel · τ)) / (1 - e^(-Kel · τ))] · e^(-Kel · t).
• C_max e.e.: (D / Vd) · R_e.e..
• C_min e.e.: C_{max e.e.} · e^(-Kel · τ).
• C_media e.e.: D / (τ · Cl) = D / (τ · Vd · Kel).
• C en un tiempo x en e.e.: C_{max e.e.} · e^(-Kel · t).
• Dosis choque: D / (1 - e^(-Kel · τ)) = (C_deseada · Vd) / (F · s).

Extravascular

Extravascular: C_media en e.e.: la que se pretende alcanzar, calculando la dosis necesaria. τ = intervalo posológico.

• Kel: Ln2 / vida media.
• C_{media e.e.}: (D · F · s) / (Vd · Kel · τ) = AUC_mat / τ.
• C_{min e.e.}: [F · D · Ka / (Vd · (Ka - Kel))] · [e^(-Kel · τ) / (1 - e^(-Kel · τ))].
• C_{max e.e.}: [F · D · e^(-Kel · t_max)] / [Vd · (1 - e^(-Kel · τ))].
• R (índice de acumulación) para una dosis n: (1 - e^(-Kel · n · τ)) / (1 - e^(-Kel · τ)).
• R en e.e.: 1 / (1 - e^(-Kel · τ)).
• τ (intervalo posológico): Ln(C_max / C_min) / Kel.
• C en un tiempo después de una dosis n: [F · D · Ka / (Vd · (Ka - Kel))] · [((1 - e^(-n · Kel · τ)) / (1 - e^(-Kel · τ))) · e^(-Kel · t) - ((1 - e^(-n · Ka · τ)) / (1 - e^(-Ka · τ))) · e^(-Ka · t)].
• T_{max e.e.}: [1 / (Ka - Kel)] · Ln[(Ka · (1 - e^(-Kel · τ))) / (Kel · (1 - e^(-Ka · τ)))].
• Dosis choque: D / (1 - e^(-Kel · τ)).