Farmacocinética Toxicológica: Unión a Proteínas, Metabolismo y Vías de Eliminación

Unión del Tóxico (Tóxico Ligado)

La unión del tóxico a las proteínas plasmáticas es un factor determinante en su distribución, biodisponibilidad y toxicidad.

Naturaleza de la Unión

• Tóxico ácido - Albúmina
• Tóxico básico - Glicoproteínas alfa ácidas
• Transferrina - Hierro (Fe)
• Ceruloplasmina - Cobre (Cu)
• Beta lipoproteínas - Sustancias muy liposolubles

Equilibrio del Tóxico Ligado

El equilibrio entre el tóxico libre (activo) y el tóxico unido a proteínas depende de:

• Concentración del tóxico
• Cantidad de proteínas disponibles
• Biodisponibilidad de las proteínas
• Afinidad entre el tóxico y la proteína

Biotransformación (Metabolismo Toxicológico)

La biotransformación es el proceso que, luego de la interacción del tóxico con el receptor, realiza acciones que pueden producirse desde el momento de la absorción hasta la excreción. Su objetivo principal es convertir compuestos liposolubles en metabolitos hidrosolubles para facilitar su eliminación.

Fase I: Reacciones de Funcionalización

Procesos enzimáticos que transforman a los tóxicos mediante la introducción o modificación de grupos funcionales.

Ejemplos de Reacciones de Oxidación

• Hidroxilación alifática
• Hidroxilación aromática
• N-Hidroxilación
• Epoxidación
• Desalquilación
• Desaminación
• Desepoxidación

Ejemplos de Reacciones de Reducción

• Azorreducción
• Nitrorreducción aromática
• Deshalogenación reductiva
• Reducción de aldehído

Nota: El sistema enzimático Citocromo P450 es fundamental en las reacciones de Fase I.

Fase II: Reacciones de Conjugación

Implica la unión de un grupo endógeno grande y polar al metabolito de Fase I (o al tóxico original) para aumentar drásticamente su hidrosolubilidad.

• Conjugación con Ácido Glucurónico (Glucuronidación)
• Conjugación Mercaptúrica (con glutatión)
• Sulfoconjugación (Sulfatación)
• Conjugación con Aminoácidos
• Otras conjugaciones

Cinética de Eliminación

La cinética describe cómo la concentración del tóxico cambia con el tiempo.

Cinética de Orden Cero (Saturable)

• Velocidad constante (independiente de la concentración).
• Gráfico de concentración vs. tiempo es lineal.
• La vida media es función de la dosis (f(dosis)).
• La concentración plasmática disminuye de forma constante.

Cinética de Orden Uno (No Saturable)

• Velocidad variable (proporcional a la concentración).
• Gráfico de concentración vs. tiempo es logarítmico.
• La vida media es constante.
• Una fracción constante del tóxico se elimina por unidad de tiempo.

Eliminación de los Tóxicos

Los tóxicos son excretados del organismo a través de diversas vías.

Vía Renal (Excreción Urinaria)

Mecanismos principales:

• Filtración glomerular
• Transporte tubular pasivo (Reabsorción)
• Transporte tubular activo (Secreción)

Vía Biliar (Excreción Fecal)

Es importante para compuestos con ciertas características:

• Peso molecular (PM) mayor de 500 Daltons
• Alta polaridad
• Estructura química específica

Otras Vías de Eliminación

Faneras (Pelo y Uñas)

Vía importante para la detección de exposición crónica a:

• Flúor y sus derivados
• Arsénico
• Metales pesados

Vías Secundarias

• Estómago (para bases)
• Saliva (para metales pesados)
• Leche materna (para sustancias con alto grado de liposolubilidad)
• Vía respiratoria (para tóxicos volátiles)

Factores que Influyen en la Velocidad de Eliminación

• La ventilación pulmonar.
• La capacidad de biotransformación de los tóxicos (metabolismo hepático).
• La afinidad por los depósitos tisulares.
• La afinidad por los constituyentes de la sangre.
• El grado de ionización del compuesto.
• El funcionamiento del riñón.
• El funcionamiento del hígado.
• La reabsorción tubular.
• La sudoración.

Tiempo de Exposición

Es el tiempo real y efectivo durante el cual un contaminante ejerce su acción agresiva sobre la persona que se expone al tóxico.

Concentración del Tóxico

Es la concentración real del tóxico. Esta dependerá de los sistemas de ventilación o cerramientos de las instalaciones donde se generan los tóxicos.

La concentración se puede medir de diferentes maneras:

• Si son gases: en porcentajes volumen-volumen.
• Si son líquidos o sólidos: masa-volumen o masa-masa.