Farmacología de AINEs, Antihistamínicos y Protectores Gástricos: Mecanismos y Clasificación Clínica

1. Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs)

Fisiología de las Isoformas de la Ciclooxigenasa

• COX-1 (Constitutiva): Presente habitualmente en los tejidos corporales. Sintetiza:
  • Tromboxano A2 (TXA2): Función y agregación plaquetaria.
  • Prostaglandina E2 (PGE2): Riñón (mantenimiento del flujo sanguíneo renal).
  • Prostaciclina (PGI2): Endotelio vascular y mucosa gástrica (citoprotección gastrointestinal).
• COX-2 (Inducible): Generalmente no se detecta en reposo en la mayoría de tejidos; se sintetiza en respuesta a estímulos del sistema inmunológico y procesos inflamatorios. Sus productos (prostaglandinas y otros mediadores) median dolor, inflamación y fiebre.
  • En el riñón: Es de expresión constitutiva, encargada de la regulación de la presión arterial y la hemostasia.
  • En el endotelio: Media la síntesis de PGI2; su inhibición selectiva mediante coxibs se asocia con un incremento de eventos cardiovasculares adversos.
• Interacción cruzada: Los inhibidores convencionales de COX-1 también inhiben la COX-2; en cambio, los inhibidores selectivos de COX-2 presentan escasa o nula capacidad de bloqueo sobre COX-1.

Efectos Farmacológicos Principales

• Efecto Analgésico: La PGE2 sensibiliza las terminales nerviosas a la acción de la bradicinina, la histamina y otros mediadores químicos. Los AINEs inhiben la síntesis de PGE2, bloqueando su acción sobre las terminales nociceptivas.
• Efecto Antiinflamatorio: Reducen la vasodilatación y la quimiotaxis local, interfiriendo de forma temprana en los mecanismos moleculares de la inflamación.
• Efecto Antipirético: La PGE2 estimula el centro termorregulador hipotalámico para elevar la temperatura corporal. Al inhibirse su síntesis, se restablece el punto térmico normal.

Índice de Selectividad COX-2 / COX-1

La actividad sobre COX-2 se expresa mediante la concentración inhibitoria 50 (CI₅₀ COX-2), correspondiente a la dosis de AINE requerida para inhibir el 50% de la síntesis de PGE2. Para COX-1 se mide la concentración del fármaco que reduce al 50% la síntesis de tromboxano plaquetario durante la coagulación (CI₅₀ COX-1).

Un AINE se considera inhibidor selectivo de la COX-2 cuando el cociente (CI₅₀ COX-2 / CI₅₀ COX-1) es inferior a la unidad; cuanto más bajo es este índice, mayor es la selectividad hacia COX-2.

Valores Referenciales de Selectividad

• AINEs predominantemente selectivos sobre COX-1: Piroxicam (600), Aspirina (166), Indometacina (60), Sulindaco (31), Ketorolaco (3), Ibuprofeno (0,7 - 50).
• AINEs con selectividad creciente sobre COX-2: Naproxeno (1,0), Diclofenaco (0,70), Meloxicam (0,090), Celecoxib (0,003).

Clasificación Química de los AINEs

AINEs Ácidos

• Salicilatos: Ácido acetilsalicílico (Aspirina).
• Derivados del ácido acético: Indometacina, ketorolaco, diclofenaco.
• Derivados del ácido propiónico: Ibuprofeno, naproxeno.
• Derivados del ácido nicotínico: Clonixinato de lisina.
• Derivados enólicos (Oxicams): Piroxicam, meloxicam.

AINEs No Ácidos

• Paraaminofenoles: Paracetamol (acetaminofén).
• Pirazolonas: Dipirona (metamizol).

Coxibs (Inhibidores Selectivos de COX-2)

• Celecoxib, etoricoxib. No interfieren con la agregación plaquetaria dependiente de COX-1 y presentan menor toxicidad gastrointestinal clásica.

Perfil Farmacológico de Fármacos Seleccionados

• Ácido Acetilsalicílico (Aspirina):
  • Mecanismo de acción: Inhibidor irreversible por acetilación de ambas isoformas de COX.
  • Dosis y acciones: Antiinflamatorio en procesos reumáticos (dosis altas), uricosúrico (dosis moderadas a altas) y antiagregante plaquetario (dosis bajas, 100 mg/día).
  • Particularidad plaquetaria: Al carecer de núcleo, las plaquetas no pueden sintetizar nuevas enzimas; por tanto, el bloqueo del TXA2 persiste durante toda la vida media plaquetaria (3 a 7 días). No bloquea irreversiblemente la PGI2 endotelial a dosis bajas.
  • Reacciones Adversas Medicamentosas (RAM): Toxicidad gastrointestinal, alteraciones de la coagulación, broncoespasmo/hipersensibilidad (~15%) y Síndrome de Reye en población pediátrica.
• Paracetamol (Acetaminofén):
  • Características: De elección cuando la aspirina está contraindicada (pediatría, antecedentes de úlcera péptica, alergia a salicilatos). Es uno de los analgésicos/antipiréticos mejor tolerados.
  • RAM: Erupciones alérgicas de baja frecuencia. En sobredosis aguda produce necrosis hepática grave por acumulación de N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI); cuando el NAPQI satura las reservas de glutatión (GSH), el metabolito libre se une a las macromoléculas del hepatocito induciendo citotoxicidad irreversible.
• Ibuprofeno:
  • Usos: Tendinitis, dismenorrea, cefalea, analgesia general y control de la fiebre.
  • RAM: Menor gastrolesividad comparativa frente a los salicilatos; puede inducir dispepsia, sedación, mareos, reacciones de hipersensibilidad y prolongación del tiempo de hemorragia.
• Dipirona (Metamizol):
  • Usos: Elevada potencia analgésica y antipirética a dosis altas. Posee acción espasmolítica sobre la fibra muscular lisa, siendo eficaz en dolores de tipo cólico.
  • RAM: Agranulocitosis (reacción infrecuente pero grave), hipotensión arterial, calor, rubor facial y palpitaciones ante administración intravenosa rápida; reacciones de hipersensibilidad.
• Indometacina, Diclofenaco y Ketorolaco:
  • Ketorolaco: Marcada potencia analgésica, indicado fundamentalmente para el manejo del dolor postoperatorio a corto plazo.
  • Diclofenaco: Débil acción antiplaquetaria, relativa preferencia por COX-2; se acumula selectivamente en el líquido sinovial. Sus RAM más comunes son digestivas.
  • Indometacina: Potente antiinflamatorio con marcada incidencia de RAM neurológicas (cefalea frontal, mareos, vértigo, confusión).

2. Antihistamínicos

Actúan como antagonistas competitivos reversibles o agonistas inversos de los receptores de histamina.

Antihistamínicos H1 de Primera Generación

• Propiedades: Vida media corta, atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica (BHE), bloqueando receptores H1 tanto periféricos como centrales. Tienen baja selectividad: antagonizan receptores alfa-adrenérgicos, serotoninérgicos, muscarínicos (anticolinérgicos) y dopaminérgicos.
• Efectos clínicos: Reducen la permeabilidad vascular, el prurito y la broncoconstricción. Presentan propiedades antieméticas, anticinetósicas y antivertiginosas.
• RAM: Sedación, hipnosis, desorientación, fatiga, astenia; taquicardia (bloqueo M2), visión borrosa (bloqueo M3), sequedad de mucosas (bloqueo M), disuria (bloqueo M2 y M3), e incremento del apetito (mediado por serotonina). Presentan potenciación depresora severa al combinarse con alcohol e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).
• Familias y Ejemplos:
  • Etanolaminas: Difenhidramina, dimenhidrinato.
  • Alquilaminas: Clorfeniramina, dexclorfeniramina.
  • Piperazinas: Hidroxicina, meclozina.
  • Fenotiazinas: Prometazina.
  • Piperidinas: Ciproheptadina, ketotifeno.

Antihistamínicos H1 de Segunda Generación

• Propiedades: Vida media prolongada, mínima penetración en la barrera hematoencefálica, alta selectividad por receptores H1 periféricos.
• Perfil de seguridad: Notable reducción de RAM sedantes y prácticamente carentes de efectos anticolinérgicos.
• Ejemplos: Mequitazina (fenotiazina), loratadina, ebastina, azatadina (piperidinas).

Antihistamínicos H1 de Tercera Generación

Corresponden a metabolitos activos purificados o enantiómeros derivados de fármacos de segunda generación, diseñados para optimizar la eficacia y minimizar interacciones.

• Ejemplos: Desloratadina, fexofenadina (piperidinas); levocetirizina (piperazina).

Antagonistas de Receptores H2 (Anti-H2)

• Mecanismo de acción: Bloquean de forma específica y reversible los receptores H2 de la célula parietal gástrica.
• Efectos: Reducen significativamente la secreción ácida basal y la respuesta a estímulos fisiológicos (alimento). Disminuyen parcialmente la producción de HCl desencadenada por gastrina y acetilcolina, reduciendo a su vez la activación de pepsinógeno a pepsina.
• RAM: Tolerancia farmacológica, hipersecreción ácida de rebote al suspender el tratamiento. A nivel del SNC: cefalea, confusión y delirio en ancianos. En tratamientos prolongados: hiperprolactinemia, ginecomastia e impotencia sexual (especialmente con cimetidina).
• Ejemplos: Cimetidina, ranitidina (asociada a impurezas de N-nitrosodimetilamina), famotidina.

3. Fármacos Reguladores de la Acidez Gástrica y Mucoprotectores

Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP)

• Mecanismo: Son profármacos bases débiles que se absorben a nivel intestinal. Por el torrente circulatorio alcanzan los canalículos secretores de la célula parietal gástrica, donde el pH ácido promueve su protonación y activación. Forman enlaces covalentes por puentes disulfuro con la enzima H⁺/K⁺-ATPasa, bloqueándola irreversiblemente.
• Farmacocinética: Vida media biológica prolongada sobre la secreción ácida (hasta 18-24 horas), a pesar de una semivida plasmática corta.
• RAM: Diarrea, constipación, náuseas, dolor abdominal, déficit de absorción de vitamina B12 y erupciones cutáneas.
• Ejemplos: Omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol.

Anticolinérgicos Antimuscarínicos (Anti-ACh M1)

• Mecanismo: Bloqueo selectivo de receptores M1 que median la estimulación de acetilcolina sobre la secreción gástrica.
• RAM: Sequedad bucal, visión borrosa, retención urinaria, constipación.
• Ejemplos: Pirenzepina, atropina, hioscina.

Antiácidos Neutralizantes

• Bicarbonato de Sodio (NaHCO₃): Neutralización rápida. RAM: Retención hidrosalina y alcalosis metabólica. Contraindicado en hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva y estados edematosos.
• Hidróxido de Aluminio [Al(OH)₃]: Acción lenta y de potencia moderada. Citoprotector con propiedades astringentes. RAM: Hipofosfatemia por formación de complejos insolubles de fosfato de aluminio (manifestada por astenia muscular, parestesias, convulsiones), hipercalcemia y estreñimiento.
• Hidróxido de Magnesio [Mg(OH)₂]: Efecto neutralizante rápido y potente. Se combina con fosfatos. RAM: Diarrea osmótica en más del 70% de los pacientes.
• Magaldrato: Complejo hidroxi-magnesio-aluminato que proporciona una neutralización ácida sostenida. RAM: Acumulación de aluminio y magnesio en falla renal; riesgo de hipofosfatemia y osteomalacia en dietas deficientes en fósforo.

Protectores de la Mucosa Gástrica

• Sales de Bismuto: Se quelan con las glucoproteínas del fondo ulceroso generando una barrera protectora mecánica frente al ácido y la pepsina. Exhiben acción antibacteriana contra Helicobacter pylori y actividad antipepsina. RAM: Pigmentación oscura de heces y lengua; riesgo de encefalopatía tóxica en insuficiencia renal o dosis masivas.
• Sucralfato: Sal básica de sacarosa sulfatada con hidróxido de aluminio. En medio ácido polimeriza formando una pasta viscosa adherente que recubre el cráter ulceroso, protegiéndolo de la digestión péptica. No posee acción bactericida. RAM: Baja incidencia (constipación leve); puede reducir la absorción de otros fármacos administrados simultáneamente.
• Análogos de Prostaglandinas (PGE1 / PGE2): Como el misoprostol; inhiben la secreción basal y estimulada de HCl y promueven la secreción citoprotectora de moco y bicarbonato. RAM: Dolor abdominal, náuseas y diarrea dependiente de la dosis.

Esquema Erradicador de Helicobacter pylori

La erradicación efectiva de la infección requiere terapia combinada multimodal:

• Fármaco Antiulceroso / Inhibidor ácido: IBP (omeprazol) o antagonistas H2.
• Citoprotector / Adyuvante: Subsalicilato o citrato de bismuto.
• Terapia Antimicrobiana Combinada: Amoxicilina, claritromicina, metronidazol o tetraciclina.