Farmacología de Antipsicóticos: Mecanismos, Receptores y Efectos Metabólicos
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Mecanismos de Acción de los Antipsicóticos en la Esquizofrenia
La Hipótesis Dopaminérgica y sus Implicaciones
La hipótesis más antigua y aceptada sobre la etiología de la esquizofrenia y la acción de los fármacos antipsicóticos implica directamente a la dopamina.
La familia de receptores D2 se concentra en las regiones límbica y estriatal. Se cree que el antagonismo de los receptores D2 en la vía mesolímbica alivia los síntomas positivos de la esquizofrenia.
Desafortunadamente, los antipsicóticos no discriminan entre los receptores D2 en distintas regiones del cerebro. Por lo tanto, los fármacos antipsicóticos también producen:
- Efectos motores no deseados (bloqueo D2 en la vía nigroestriatal).
- Aumento en la secreción de prolactina (bloqueo D2 en la vía tuberoinfundibular).
- Disminución del placer (bloqueo D2 en el componente de recompensa de la vía mesolímbica).
- Posiblemente, incluso empeoramiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia (bloqueo D2 en la corteza prefrontal, aunque estos receptores solo se expresan a una densidad baja; los receptores D1 son más abundantes en esta región).
Rol de los Receptores de Serotonina (5-HT)
La activación de receptores 5-HT2A produce inhibición neuronal:
- En la vía nigroestriatal, los receptores 5-HT2A controlan la liberación de dopamina.
- Los antagonistas 5-HT2A (por ejemplo, olanzapina y risperidona) aumentan la liberación de dopamina en el cuerpo estriado al reducir el efecto inhibitorio de la 5-HT. Por esta razón, no suelen provocar trastornos extrapiramidales como los antagonistas D2 puros.
Se propone que los efectos combinados del antagonismo D2 y 5-HT2A en la vía mesolímbica contrarrestan el aumento de la función dopaminérgica, que da lugar a los síntomas positivos de la esquizofrenia.
Además, al aumentar la liberación de dopamina y glutamato en el circuito mesocortical, el antagonismo del receptor 5-HT2A puede mejorar los síntomas negativos de la esquizofrenia.
Los receptores 5-HT1A son autorreceptores somatodendríticos que inhiben la liberación de 5-HT. Los fármacos antipsicóticos que son agonistas o agonistas parciales en los receptores 5-HT1A (por ejemplo, quetiapina) pueden actuar disminuyendo la liberación de 5-HT, lo que mejora la liberación de dopamina en el estriado y la corteza prefrontal.
Efectos Adversos (RAM) de los Antipsicóticos de Segunda Generación
Los antipsicóticos de segunda generación se diferencian significativamente en función de sus perfiles de reacciones adversas metabólicas (RAM).
La olanzapina y la clozapina tienen la mayor probabilidad de causar RAM metabólicas. Ambos fármacos también muestran una afinidad relativamente alta por los receptores H1, α-1 y M1 y, por lo tanto, están asociados con los efectos adversos correspondientes.
Los efectos metabólicos incluyen:
- Aumento de peso.
- Anomalías en los índices de resistencia a la insulina, incluyendo un aumento de la glucemia en ayunas.
- Un perfil lipídico aterogénico.
En orden de clasificación, otros fármacos que pueden producir estos efectos son:
- Riesgo moderado: quetiapina y risperidona.
- Riesgo más bajo: ziprasidona y aripiprazol.
Se debe controlar a los pacientes para determinar el aumento de lípidos y glucemia en ayunas después de los primeros 3 y 6 meses de tratamiento, y cada 6 meses a partir de entonces.