Farmacología del Sistema Nervioso Central: Agentes Clave y Mecanismos

• La cabergolina es un agonista D2 usada preferentemente para el tratamiento de la acromegalia e hiperprolactinemia. Sin embargo, la asociación con valvulopatías ha disminuido su uso para el tratamiento de Parkinson, siendo reemplazada por agentes no ergotamínicos como el pramipexol.
• Rivastigmina inhibe la acetilcolinesterasa, con especificidad por la variante SNC.

Inhibidores de la Colinesterasa en el Tratamiento del Alzheimer

• El aumento de la transmisión colinérgica es actualmente el pilar del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Para este propósito se usan donepezil, rivastigmina y galantamina, que son inhibidores de la colinesterasa.
• Son de primera línea para el tratamiento sintomático de los trastornos cognitivos en enfermedad de Alzheimer leve o moderada.
• Su efecto es modesto, y solo retrasan el progreso de la enfermedad en tan solo 6 a 12 meses, después de lo cual se reanuda el deterioro clínico.
• RAM derivadas de actividad colinérgica: vómito, diarrea, mareo.

• La fisostigmina inhibe la AchE inespecíficamente y se usa preferentemente para el manejo de intoxicación anticolinérgica.
• Levetiracetam es un agente anticonvulsivante que se estima interfiere con la liberación de neurotransmisores mediante la unión a la proteína de la vesícula sináptica 2A (SV2A), que está involucrada en el acoplamiento y fusión de la vesícula sináptica. Podría enlentecer el progreso de la enfermedad.
• El aumento de la concentración de GABA en la sinapsis puede ser posible usando ácido valproico o vigabatrina, que inhiben a la GABA transaminasa, o tiagabina, que inhibe la recaptación de GABA.
• La inhibición de canales de calcio tipo T, dependientes de voltaje, se puede lograr con ácido valproico o etosuximida.

Canales de Calcio Tipo T y Crisis de Ausencia

• La actividad del canal de tipo T es importante para determinar la descarga rítmica de las neuronas talámicas asociadas con las crisis de ausencia.

La gabapentina debe su efecto antiepiléptico principalmente a una acción sobre los canales de calcio tipo P/Q. Al unirse a la subunidad α2δ1 del canal de calcio, tanto la gabapentina como la pregabalina reducen el tráfico a la membrana plasmática de estos canales, reduciendo el ingreso de calcio a la terminación nerviosa y la consecuente liberación de neurotransmisores y moduladores.

• Al igual que la fenitoína, la carbamazepina limita la activación repetitiva de los potenciales de acción provocados por una despolarización sostenida de la médula espinal del ratón o neuronas corticales mantenidas in vitro. Esto parece estar mediado por la disminución de la velocidad de recuperación de la inactivación de canales de Na+ activados por voltaje. Otros anticonvulsivantes que modifican la conductancia al Na+: Lacosamida, lamotrigina, rufinamida, topiramato (entre otras acciones), valproato y zonisamida.

Metabolismo de la Carbamazepina

• El metabolismo de la carbamazepina es complejo.
• Su vida media plasmática es de aproximadamente 30 h cuando se administra como una dosis única, pero es un fuerte inductor de enzimas hepáticas, y su vida media plasmática se reduce a aproximadamente 15 h cuando se administra repetidamente.
• La ruta predominante del metabolismo en humanos implica la conversión al 10,11-epóxido, un metabolito tan activo como el compuesto original.
• Su metabolismo principal ocurre vía CYP3A4. La carbamazepina induce a CYP2C, CYP3A y glucuroniltrasnferasa, aumentando así el metabolismo de los fármacos degradados por estas enzimas.
• De particular importancia en este sentido son los anticonceptivos orales, que también son metabolizados por el CYP3A4.