Uso de Glucopéptidos en Infecciones por Bacterias Grampositivas Multirresistentes

Glucopéptidos: Uso creciente por aumento resistencias de Staphilococcus aureus a la cloxacilina (MARSA) y otros G+ multirresistentes. Mecanismo de acción: Inhiben síntesis PG que conforman la pared bacteriana mediante el bloqueo de la dimerizacion de la D-Alanina..

a.Vancomicina: Espectro: Limitado, solo Gram+, tanto aerobias como anaerobias. Son sensibles a Staphilococcus aureus incluso los resistentes a meticilina (MARSA), Staphilococcus epidermidis, estreptococos (necesario tto combinado con aminoglucósidos) y Clostridium (incluido C difficile). Farmacocinética: No absorbe vía oral, solo se usa así para C difficile. Vía  IM produce dolor muy intenso. De elección vía IV por perfusión lenta sino produce sdme hombre rojo (reacción anafiláctica). Distribuye apliamente, mal en LCR (solo penetra si hay meningitis a dosis elevadas), se administra vía intratecal. Se elimina vía renal, ajustar dosis y monitorizar en IR. Menos unión a PP. R adversas: Margen terapéutico estrecho, monitorización sobre todo con aminoglucosidos nefrotoxicos.  Administración IV : reacción con picor, enrojecimiento, hormigueo, taquicardia y un exantema en la cara, cuello, espalda y brazos ("Síndrome del hombre rojo o Red-neck-syndrome").  Administrar lentamente durante 1 hora para evitar esto. Nefrotoxicidad: Poco frecuente y reversible. Ototoxicidad: Pérdida de audición e incluso sordera irreversible en tto prolongado. Neutropenia.
b.Teicoplanina: Espectro similar a vancomicina. No requiere monitorización dado que necesita HPLC. Posología 400 mg/24 h. Principales diferencias con vancomicina: 1. Es más liposoluble, mejor distribución. 2. Se puede admin. vía IM. 3. Reacciones adversas: Mejor tolerada. No produce el "síndrome del cuello rojo" pero puede producir dolor y flebitis en lugar de inyección. Menor nefrotoxicidad (pero misma ototoxicidad). Farmacocinética: parámetro pkpd: %t> cmi. Si IR bajar dosis y frecuencia. Indicaciones: Tto infecciones cocos G+ resistentes a penicilinas o pacientes alérgicos a B-lactámicos. Tto colitis pseudomembranosa por C difficile. Resistencias: VISA, VRSA, VRE a Daptomicina, linezolid.

Lipopéptidos:

Daptomicina: autorizado y comercializado en españa

Telavancna: autorizado aemps Julio 2014. No comercializado

Dalbavancina: autorizado fda Junio 2014

Únicos con actividad bactericida frente a determinados micororganismos grampositivos multirresistentes

La vancomicina es el fármaco que más se ha utilizado y del que más información se dispone. Ocupa un lugar prioritario en todos los modelos de infección y en todas las guías de práctica clínica frente a GPR.

Ojo: cada vez se observa una mayor resistencia y fallos de tratamiento (fenómenos de tolerancia, persistencia y heterorresistencia), además se tiene mayor conocimiento farmacocinético de sus limitaciones en la difusión tisular  fracasos terapéuticos descritos con su empleo.

Necesidad de monitorización de niveles plasmáticos (forzar dosis)

Fármacos útiles en las infecciones por GP Resistentes (SARM, VISA, VRSA, VRE): linezolid, daptomicina, tigeciclina y ceftobiprole.

La tolerancia es un fenómeno por el cual las bacterias, en presencia de antibióticos bactericidas, dejan de crecer, pero no mueren o lo hacen con mayor lentitud, convirtiendo a un antibiótico bactericida en bacteriostático  capaces de duplicarse con posterioridad y de mantener/reactivar el proceso infeccioso

En la actualidad, tan sólo los lipopéptidos presentan una acción bactericida que no se afecta por fenómenos de tolerancia: AB MÁS EFICACES FRENTE A ESTE TIPO DE INFECCIONES

a. Daptomicina:

Cubicin ® Streptomyces roseosporus

500 mg vial

Lilly años 80. Cubist 2000

Aprobada FDA15/sep/2003

lipopeptido cíclico

Mecanismo de acción

Alteración de la membrana bacteriana por formación de canales: desestructuración membrana celular (parecido a colistina)

La molécula tiene un radical lipofílico que, en presencia de iones de Calcio, se inserta en la membrana citoplasmática de los microorganismos grampositivos (no puede pasar a través de la pared de los gramnegativos).

La uníón de varias moléculas forma canales por los que la bacteria pierde K, la membrana se despolariza y se bloquea la síntesis de ácidos nucleicos y, probablemente, la síntesis proteica.

Acción bactericida

No resistencia cruzada con otros ATBs

Espectro de acción

Gram positivos:

Staphylococcus sp, Streptococcus spp y Enterococcus spp, incluidos los multiR

E. Faecalis, E.Faecium (incluso VRE)

S.Aureus (incluso MRSA, VISA, VRSA)

Streptococcus sp.

Anaerobios G+: Clostridium spp, Peptostreptococcus...

No activa frente Gram negativos

Indicaciones aprobadas

Infecciones de piel y tejidos blandos: úlceras, abscesos, infecciones postquirúrgicas

No indicada para: infecciones respiratorias, bacteriemia, endocarditis, SNC, UTI complicadas. Estudios parados por falta de eficacia  dosis:  efectos adversos

Farmacocinética

Admin IV

Uníón prot plasmáticas: 90-95%

Eliminación: excreción: renal 80%

Acción bactericida concentración dependiente y con efecto postantibiótico

Parámetro predictor de efcicacia: AUC/CMI

Efectos adversos

Musculo-esqueléticos: CPK monitorizar

Hemátológicos

CV

SNC

Endocrinos

GI

Renales

Hepáticos Respiratorios Dérmicos

b. Telavancina:

Aprobación y registro Agencias Evaluadoras

FDA: Aprobado en 2009 para infecciones complicadas de piel y partes blandas por G+.

Vitatib™ 250 y 750 mg, Lab Theravance Inc.

EMA: Opinión positiva del Comité de Productos Médicos para Uso en Humanos (CHMP) en Junio 2011 para neumonía nosocomial; incluyendo NAVM.

Derivado de vancomicina

Arbelic ®

FDA "fast track" ("aprobación por la vía rápida") para neumonía hospitalaria e infecciones de tejidos blandos

Estructura química: lipoglucopéptido, derivado semisintético de vancomicina

Mecanismo de acción:

Acción bactericida concentración dependiente más rápida y potente que vancomicina

Inhibición de la síntesis de peptidoglicano

Despolarización de la membrana citoplasmática

Farmacocinética

No absorción oral  admin iv

Uníón PP: 90%

Eliminación renal: 70% inalterado: AJUSTE EN IR

Acción bactericida concentración dependiente

Parámetro predictor de efcicacia: AUC/CMI

EFECTOS ADVERSOS

En estudios clínicos un 7% pacientes tuvieron un EA serio, y un 8% suspendieron tratamiento por EA

Nefrotoxicidad (telavancina 3,1%, vancomicina 1,1%) (incremento en 1,5 veces creatinina basal: 15% vs 7%)

EA más frecuentes: náuseas (26%), alteración del sabor (22%), vómitos (13%), orina espumosa (12%), estreñimiento (10%)

EA relacionados con la infusión (telavancina 2%, vancomicina 6%)

Efecto teratógeno en ratas

c. Dalbavancina:

Semi-sintético lipoglicopeptido derivado de la teicoplanina

t1/2 muy elevada: administración semanal

Oxazolidindionas:

LINEZOLID

Zyvoxid ®

600 mg/300 ml, 600 mg comp, 100 mg/5ml susp

Aprobado España: 1/jul/01

H: uso hospitalario

Familia: oxazolidinonas

Clase de antibiótico relativamente reciente

Es activo contra bacterias grampositivas multirresistentes.

Inicialmente oxazolidindionas fueron abandonadas por problemas de toxicidad  posteriormente se sintetizó el linezolid

Estructura tricíclica que le confiere actividad contra estafilococos resistentes a la meticilina.

Mecanismo de acción

Inhibición síntesis proteínas bacterianas por uníón a la subunidad 50S ribosómica.

Inhibe la formación del complejo iniciación 70S.

No resistencia cruzada con otros ATB.

D Shinabarger, Exp Opin Invest Drug 1999;8(8):1195-1202

Espectro de acción

Gram positivos (incluso resistentes a glucopéptidos):

Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Listeria...

Activo frente a MARSA

Anaerobios:

Bacteroides sp, C.Perfringens, Peptostreptococcus sp

Micobacterias:

M.Tuberculosis, M.Fortuitum, M.Kansasii,...

No tiene acción sobre Gram negativos aerobios

Farmacocinética

OR/IV: biodisponibilidad 100 %

No necesario ajuste de D al pasar de IV  OR

No afectada x alimentos

Amplia distribución en el organismo: difunde bien al sudor, la saliva, el músculo, la cámara vítrea y los tejidos blandos.

Epitelio alveolar pulmonar, alcanza concentraciones del 100 al 450% respecto a la sérica.

La penetración ósea es del 60%

Líquido cefalorraquídeo: 70%

Eliminación:

Metabolismo (50-70%) (no vía citP450)

Excreción urinaria (35%)

Grupos especiales

Niños: 10 mg/kg/8h (aprobada FDA, no España) IR: no requiere ajuste dosis. Acumulación de metabolitos en IR grave. Consecuencias?

IH: no requiere ajuste dosis (no estudios en IH grave) HD: eliminación 1/3

Embarazo: falta de datos. No clasificado

Lactancia: no recomendado

Indicaciones aprobadas

La eficacia del linezolid ha sido estudiada fundamentalmente en infecciones de piel y tejidos blandos, neumonía e infecciones por grampositivos multirresistentes. No Gram – aerobios.

La dosificación habitual es de 600 mg/12 h, excepto en infecciones cutáneas (400 mg/12 h). Dosis pedíátrica es 10 mg/kg cada 8-12 h.

Neumonía nosocomial

Neumonía adquirida en la comunidad

Infecciones de piel y tejidos blandos (en estudios ha demostrado superioridad frente a vancomicina)

Indicaciones no aprobadas (uso compasivo): osteomielitis, endocarditis, tratamiento de micobacterias

Efectos adversos

Se presentaron en 22% de los pacientes

GI: diarrea, náuseas, vómitos. Muy frecuentes

Hematológicos: anemia, trombocitopenia

Candidiasis oral o vaginal

SNC: dolor cabeza, insomnio

CV: aumento TA

Endocrinos: acidosis láctica

Genitourinarias

Alteraciones del gusto y decoloración de la lengua

Hepáticos

Dérmicos

Interacciones

Inhibidor reversible de la MAO no selectivo. Poco frecuentes en la práctica clínica diaria

Se recomienda no comer en exceso alimentos con queso curado, bebidas alcohólicas (vino, cerveza), soja fermentada (salsa de soja).. Puede producir aumento de la TA por interacción con la TIRAMINA

Interacciones

Hemograma semanal

Misma DOSIS oral y IV

OTROS ANTIBIÓTICOS

MUPIROCINA

FENICOLES: CLORAMFENICOL

POLIMIXINAS: COLISTINA (Pseudomonas Aeruginosa)

BACITRACINA

FOSFOMICINA

ACID FUSÍDIC

RIFAMPICINA. Usadas en biterapia, la rifampicina facilita que llegue el atb al SNC. Usada en combinación. Amplio espectro. Resistencias durante el tratamiento así que se da en combinación.

NITROFURANTOíNA

MUPIROCINA: Tratamiento tópico de infecciones por cocos G+ sensibles y resistentes a meticilina (MARSA). Muy usados en portadores nasales de estafilococos.

POLIMIXINAS: COLISTINA: Admin.: 1 MU/ 8H IV y Neb. Tratamiento de P aeruginosa y BGN multirresistentes

FOSFOMICINA- TROMETAMOL. Admin.: 3 G/ dosis única, VO. Tratamiento de infecciones no complicadas de vías bajas del tracto urinario en la mujer

DALFOPRISTINA/QUINOPROSTINA. Igual que glicopéptidos. Infecciones graves por E. Faecium resistentes a Vanco

CLORANFENICOL

Tiene un espectro de acción amplio similar al de tetraciclinas (excepto protozoos).

Reacciones adversas: hematológicas (aplasia medular) y el llamado "síndrome gris del recién nacido" caracterizado por cianosis, hipotensión, vómitos y una elevada mortalidad ( contraindicado en el último mes de embarazo y en el primer me de vida).

No se considera fármaco de elección en ningún caso pero es útil en infecciones oculares por su buena penetración a este nivel.

Futuro próximo

Oritavancina

Dalbavancina

Daptomicina

Sanfetrinem-cilexetil

Carumonam

Iclaprim

Ramoplanina

Muchos antibióticos activos frente a Gram positivos

Pocos frente bacterias Gram Negativas resistentes (Pseudomonas, Acinetobactar...)