Lisosomas: Funciones, Biopatología y Síntesis de Enzimas

Productos de la Digestión Lisosomal

Los lisosomas, tanto heterolisosomas como autolisosomas (lisosomas secundarios), desempeñan un papel crucial en la digestión celular. Los productos resultantes de esta digestión pueden seguir dos caminos:

• Reutilización: La mayoría de las sustancias digeridas son aprovechadas por la célula. Estas sustancias pasan al hialoplasma a través de porinas en la membrana lisosomal, donde son reutilizadas en diversos procesos celulares.
• Excreción: El material no digerido que permanece en los lisosomas puede ser eliminado al exterior celular mediante un proceso de exocitosis conocido como microdefecación celular. Sin embargo, en algunos casos, la célula no puede expulsar estos residuos, acumulándolos hasta su muerte.

Cuerpos Residuales

Un cuerpo residual es una vacuola que se origina a partir de un heterolisosoma o un autolisosoma y contiene residuos no digeridos por las enzimas lisosómicas. La naturaleza de estos residuos puede variar, dando lugar a diferentes estructuras:

• Figuras de mielina: Se forman como resultado de alteraciones en la degradación de las fosfolipoproteínas. La fracción proteica se digiere completamente, mientras que la fracción lipídica solo se digiere parcialmente. Las figuras de mielina están compuestas por monocapas paralelas que suelen disponerse en espiral o en láminas concéntricas.
• Lipofucsina: Es un pigmento de desgaste de color pardo, resultado de la oxidación no enzimática de los lípidos.

Biopatología Lisosomal

Las patologías lisosómicas pueden ser congénitas o adquiridas, afectando la membrana, el contenido o la función de los lisosomas.

Enfermedades Congénitas

• Enfermedad de Chédiak-Higashi: Causada por mutaciones en genes responsables de la síntesis de la membrana lisosomal. Los lisosomas presentan un contenido enzimático anormal y tienden a fusionarse entre sí, formando lisosomas gigantes de contorno irregular.
• Enfermedad celular tipo I: Los lisosomas carecen o tienen alteradas las proteínas de reconocimiento de orgánulos. En lugar de dirigirse a los endosomas, las vesículas se dirigen a la membrana plasmática.
• Enfermedades de acumulación o Tesaurismosis: La ausencia de una o varias enzimas provoca la acumulación de sustratos en el interior de los lisosomas. En algunos casos, estos sustratos pueden tomar vías metabólicas alternativas, generando productos anormales. Un ejemplo es la enfermedad de Pompe, que se manifiesta desde el nacimiento con un soplo sistólico y conduce a la muerte al final del primer año de vida. Se caracteriza por cardiomegalia, hipertrofia muscular con hipotonía y macroglosia. Otras enfermedades de este tipo incluyen Niemann-Pick, Gaucher, Tay-Sachs, Fabry y Hurler.

Enfermedades Adquiridas

• Neumoconiosis: Afección pulmonar causada por la inhalación de polvo de carbón, sílice, berilio, estaño o zinc. Se caracteriza por lesiones pulmonares que causan disnea. Las reacciones inflamatorias tisulares son significativas y provocan lesiones en los bronquios y una reacción esclerosante del parénquima pulmonar. La silicosis es la forma más importante. El mecanismo celular implica la fagocitosis de cristales de sílice por los macrófagos alveolares. Al no existir enzimas que los degraden, se acumulan. Los restos celulares son fagocitados por nuevos macrófagos, perpetuando el ciclo y conduciendo a fibrosis e insuficiencia pulmonar.
• Gota: Similar a la neumoconiosis, pero con cristales de ácido úrico a nivel articular.
• Función alterada: Algunos microorganismos que penetran en la célula pueden alterar el funcionamiento del complejo lisosómico. Por ejemplo, algunos lisan las paredes de la vacuola endocítica (Tripanosoma), otros impiden la fusión de los lisosomas (Mycobacterium tuberculosis), otros destruyen la cápsula que los envuelve y alcanzan capacidad patógena (algunos virus), y otros lisan la membrana del lisosoma (estreptococos).

Síntesis de Enzimas Lisosómicas

Las enzimas lisosómicas se sintetizan en el retículo endoplasmático (RE) con un péptido señal. Tras la eliminación del péptido señal, estas enzimas experimentan una N-glucosilación. En las cisternas cis del Aparato de Golgi, la cadena oligosacarídica es modificada por dos enzimas (N-acetilglucosamina transferasa y N-acetil glucosaminasa), perdiendo algunos residuos de manosa. Las dos manosas terminales incorporan un radical fosfato que sirve como marcador. La cara trans del Aparato de Golgi posee receptores para esta manosa 6-fosfato (M6P), lo que permite que las enzimas queden fijadas a la membrana. Desde esta cara, y mediante vesículas cubiertas de clatrina/adaptina, se forman los"lisosomas primario" o"prelisosoma".

Funciones Lisosomales: Heterofagia

La heterofagia es la degradación de productos capturados por la célula mediante fagocitosis o endocitosis.

Fagosomas

Los fagosomas son vacuolas formadas durante la fagocitosis, un proceso mediante el cual los macrófagos o leucocitos introducen en su interior cuerpos extraños, fragmentos de células necrosadas o microorganismos. En las proximidades de la membrana de los fagosomas se localizan diversas proteínas, como MARCKS, PKC y miosina I, que intervienen en su formación y maduración. Inicialmente, la invaginación que dará lugar al fagosoma depende de los microfilamentos (MF) y de la miosina I. Posteriormente, el fagosoma se fusiona con prelisosomas, lisosomas primarios o lisosomas secundarios preexistentes, formando fagolisosomas o heterofagolisosomas. Las vacuolas de endocitosis pierden su revestimiento de clatrina y se fusionan con los endosomas tempranos, periféricos o externos, permitiendo el reciclaje de los receptores hacia la membrana plasmática.

Funciones Específicas de la Heterofagia

La heterofagia, dependiendo del tipo celular, desempeña diversas funciones:

• Defensa: Los leucocitos fagocitan y destruyen microorganismos durante la respuesta inflamatoria. Los macrófagos también fagocitan microorganismos, restos celulares y cuerpos extraños, digiriéndolos.
• Recambio celular: Células viejas o defectuosas, como los hematíes (con una vida media de 120 días), son reconocidas y fagocitadas por macrófagos en el bazo, hígado o médula ósea.
• Absorción proteica: Las proteínas que pasan el filtrado glomerular (como la albúmina) son recuperadas por las células del túbulo contorneado proximal (TCP) mediante endocitosis.
• Catabolismo glicoproteico: Las glicoproteínas alteradas son retiradas de la circulación por los hepatocitos.
• Metabolismo del colesterol: Las LDL son captadas por endocitosis y el colesterol se libera en los lisosomas.
• Secreción de hormonas tiroideas: La hormona tiroidea es producida por las células foliculares del tiroides. Estas células también fagocitan fragmentos de tiroglobulina, liberando T3 y T4 durante la digestión.
• Procesado hormonal: Algunas hormonas peptídicas son captadas y degradadas por los lisosomas.
• Renovación de los discos ópticos: Los discos ópticos de los fotorreceptores son fagocitados por células del epitelio pigmentario de la retina y procesados por los lisosomas.