Mecanismo de Señalización por Fosfoinositoles: Receptores Alfa-Adrenérgicos y Vías Celulares

Fosfoinositoles: Mecanismo de Señalización Celular

Introducción a la Señalización por Fosfoinositoles

Los receptores asociados a este mecanismo de señalización son los receptores alfa-adrenérgicos del subtipo α-1. Estos receptores poseen 7 dominios de α-hélice transmembrana y se encuentran asociados a una proteína G de tipo "q", la cual es una proteína heterotrimérica compuesta por tres subunidades diferentes: una beta (β), una gamma (γ) y una alfa (α). Estas dos últimas se encuentran ancladas a la membrana celular mediante ácidos grasos, y la subunidad α posee a su vez un sitio de unión para nucleótidos de guanina que determina su forma activa (unión de GTP) o su forma inactiva (unión de GDP), así como un sitio catalítico con actividad GTPasa. De esta forma, la interacción no covalente de las catecolaminas con su receptor genera en este un cambio conformacional que se transmite por continuidad a la proteína G; dicho cambio conformacional ocasiona que la subunidad α intercambie un GDP por un GTP.

Activación de la Proteína G y Fosfolipasa C

Este intercambio genera, a su vez, un cambio conformacional en la subunidad α de la proteína G, activándose dicha subunidad y desacoplándose del dímero β-γ. Al encontrarse anclada a la membrana mediante un ácido graso, la subunidad α activada será incapaz de difundir al citosol, por lo cual difundirá lateralmente por la membrana hasta interactuar con una enzima acoplada a la membrana denominada fosfolipasa C. El complejo α-GTP funciona como modulador alostérico positivo de esta enzima, lo que permite promover su actividad catalítica en la reacción de transformación del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) (un fosfolípido de la capa interna de la membrana) a inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG).

Cascada de Señalización de IP3 y DAG

El DAG permanece en la membrana, mientras que el IP3 difunde al citosol y se une a los canales de Ca2+ ligando-dependientes del retículo endoplasmático, lo que genera un cambio conformacional en los mismos y produce su apertura, incrementándose así la concentración de Ca2+ libre en el citoplasma. Esto, a su vez, ocasiona el reclutamiento de la proteína quinasa C (PKC) desde el citoplasma a la membrana plasmática. Aquí, la PKC interactúa con los iones Ca2+, el DAG y un fosfolípido de la membrana como la fosfatidilserina, lo que genera un cambio conformacional en la PKC que provoca su activación y disociación de la membrana, para difundir al citosol donde puede fosforilar residuos de serina y treonina en proteínas.