Mecanismos Clave de la Biología Celular: Apoptosis, Ciclo Celular y Citoesqueleto

Mecanismos de la Apoptosis o Muerte Celular Programada

Vía Mitocondrial o Intrínseca

En esta vía, el citocromo c sale de la mitocondria y se une a la proteína Apaf-1 y a la procaspasa-9, formando un complejo conocido como apoptosoma. Después de un tiempo, las caspasas-9 se activan dentro de este complejo, lo que a su vez activa a la caspasa efectora, la caspasa-3, desencadenando la proteólisis masiva de las proteínas de la célula.

La salida del citocromo c está finamente regulada por la familia de proteínas BCL-2:

• Proteínas proapoptóticas (Bax y Bak): Inducen la liberación del citocromo c. Un exceso de su actividad puede llevar a enfermedades degenerativas.
• Proteínas antiapoptóticas (BCL-2): Impiden la salida del citocromo c. Un exceso de su función puede favorecer el desarrollo de tumores al inhibir la muerte celular.

Vía Extrínseca

Esta vía se inicia por la activación de receptores de muerte celular en la membrana, como el receptor Fas. Cuando el ligando de Fas (FasL) se une a su receptor, se recluta una proteína adaptadora (FADD) y la procaspasa-8. Todo este conjunto forma el complejo DISC (Death-Inducing Signaling Complex), que induce la activación de la caspasa-8 y, consecuentemente, la apoptosis.

Las células tumorales a menudo evaden la apoptosis por defectos en esta vía. Por ejemplo:

• Algunas tienen mutaciones en el dominio intracelular del receptor, impidiendo que la célula reciba la señal de muerte y, por tanto, prolifera sin control.
• Otras expresan la proteína FLIP, que se une al complejo en lugar de la caspasa-8, bloqueando su activación.

Activación de Caspasas

Las caspasas 8 y 9 son conocidas como caspasas iniciadoras. Al ser las primeras en la cascada, se activan por proximidad al unirse en sus respectivos complejos (DISC y apoptosoma). Una vez activas, procesan y activan a las caspasas ejecutoras, como la caspasa-3.

Regulación Metabólica y Señalización Celular

Metabolismo del Glucógeno

En los gránulos de glucógeno, la glucógeno sintasa (síntesis) y la glucógeno fosforilasa (degradación) están reguladas de forma opuesta:

• La insulina induce la acción de fosfatasas, que desfosforilan y activan a la glucógeno sintasa.
• El glucagón y la adrenalina activan quinasas, que fosforilan y activan a la glucógeno fosforilasa.

Presentación de Antígenos

Cuando un antígeno ingresa en una célula, sus proteínas son marcadas con ubiquitina y degradadas en el proteasoma. Los fragmentos peptídicos resultantes son transportados al retículo endoplasmático, donde se unen a moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC). Este complejo es transportado a la membrana plasmática para ser presentado a las células del sistema inmunitario.

El Citoesqueleto y sus Funciones

Microtúbulos

Las Proteínas Asociadas a Microtúbulos (MAPs), como MAP4, se unen y estabilizan los microtúbulos, especialmente en su extremo positivo (+), cuando están desfosforiladas. La proteína Tau, en condiciones normales, también estabiliza los microtúbulos en las neuronas. Sin embargo, su hiperfosforilación provoca que se disocie, llevando a la despolimerización de los microtúbulos y a la formación de ovillos neurofibrilares, un proceso característico de la enfermedad de Alzheimer.

Microfilamentos de Actina

Los filamentos de actina se ramifican gracias al complejo ARP2/3. En la contracción muscular, la unión de la actina a la miosina está bloqueada por la tropomiosina. La liberación de Calcio (Ca²⁺) del retículo sarcoplásmico y su unión a la troponina desplaza a la tropomiosina, permitiendo la interacción. La protrusión de estructuras como los lamelipodios es impulsada por la polimerización de la actina.

Tráfico Intracelular y Estructura Nuclear

Tráfico de Proteínas

Una proteína destinada al retículo endoplasmático (RE) posee un péptido señal, que es reconocido por la Partícula de Reconocimiento de Señal (SRP), la cual dirige el ribosoma al RE. Las proteínas salen del RE en vesículas recubiertas de COPII (con Sar1) hacia el Aparato de Golgi. Las proteínas residentes del RE que escapan y contienen la señal KDEL son reconocidas en el Golgi y devueltas al RE en vesículas recubiertas de COPI. La fusión de vesículas con su membrana diana está mediada por proteínas v-SNARE y t-SNARE, un proceso a menudo dependiente de Ca²⁺.

Nota: La proteína ALDP, defectuosa en la Adrenoleucodistrofia (ADL), es un transportador peroxisomal.

Estructura y Dinámica del Núcleo

• Inactivación del Cromosoma X: El ARN no codificante Xist, originado en la región XIC, recubre y condensa uno de los cromosomas X.
• Cuerpos de Cajal: Subdominios nucleares donde maduran y se trafican las snRNPs y snoRNPs.
• Lámina Nuclear: Durante la mitosis, las quinasas fosforilan las láminas nucleares, causando su desestructuración. Las proteínas nesprinas (membrana externa) y SUN (membrana interna) conectan el núcleo con el citoesqueleto.

Regulación del Ciclo Celular

La activación de los complejos ciclina-CDK requiere la fosforilación de una treonina por la quinasa CAK. La inhibición se produce por fosforilación en otros residuos (tirosina, treonina) o por la unión de inhibidores (CKI).

La proteína del Retinoblastoma (Rb), un supresor tumoral, frena el ciclo celular al unirse al factor de transcripción E2F. Cuando Rb es fosforilada por los complejos ciclina-CDK, libera a E2F, permitiendo que el ciclo celular prosiga.