Mecanismos Clave de la Inmunidad: HLA, Respuesta Humoral y Celular

Moléculas de Histocompatibilidad (HLA)

Las moléculas de histocompatibilidad (HLA) son glucoproteínas presentes en las membranas de células nucleadas, que actúan como presentadoras de antígenos (Ag). Tienen la misión de captar, procesar en su interior y presentar el antígeno a los linfocitos T. Existen dos clases principales: clase I y clase II.

Los genes que las codifican se encuentran en el genoma, formando el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH), constituido por un grupo de genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6.

Distribución Celular

• Moléculas de Clase I: Están presentes en todas las células nucleadas del organismo.
• Moléculas de Clase II: Se encuentran principalmente en células presentadoras de antígenos profesionales como macrófagos, monocitos, linfocitos B, células dendríticas, células de Langerhans y células del endotelio venular.

Los linfocitos T y las células NK (Natural Killer) también pueden expresar moléculas de clase II cuando se activan.

Función Principal

La función más importante de las moléculas de histocompatibilidad es presentar los antígenos procesados al receptor de los linfocitos T (TCR).

Interacción con Linfocitos T

• Los linfocitos T citotóxicos (CD8+) reconocen antígenos que han sido procesados endógenamente en las células (ej. proteínas virales o tumorales) y presentados en su superficie por las moléculas del CMH de clase I.
• Los linfocitos T colaboradores (Helper, CD4+) interaccionan con antígenos que han sido procesados exógenamente (captados del exterior) por células presentadoras de antígenos y presentados en la superficie celular por moléculas del CMH de clase II.

Este fenómeno se conoce como restricción por el CMH: el TCR de los linfocitos T reconoce específicamente el complejo péptido antigénico-molécula de CMH, y solo si la molécula de CMH es propia del individuo.

Respuesta Inmune Específica

La respuesta inmune específica, tanto la humoral (mediada por anticuerpos) como la celular (mediada por células), puede ser primaria (el primer contacto con un antígeno específico) o secundaria (contactos subsecuentes con el mismo antígeno).

Respuesta Inmune Humoral

En la respuesta humoral, los anticuerpos (Ac), producidos por las células plasmáticas (linfocitos B diferenciados), actúan frente a los antígenos (Ag), generalmente extracelulares.

Activación de Linfocitos B

El linfocito B capta el antígeno mediante sus inmunoglobulinas (Ig) de superficie (receptor de célula B o BCR) y se activa. Para una activación, proliferación y diferenciación óptimas (especialmente con antígenos proteicos), es necesario que el linfocito B sea estimulado por interleucinas secretadas por los linfocitos T colaboradores (Helper).

Si el determinante antigénico, procesado por el linfocito B, es presentado en su superficie acoplado a las moléculas del CMH de clase II, se une al TCR del linfocito T colaborador específico, activándolo. Además, la célula presentadora de antígeno (en este caso, el linfocito B u otras como macrófagos) puede segregar citocinas como la IL-1, que colaboran en la activación.

El linfocito T colaborador activado produce más interleucinas (como IL-2, IL-4, IL-5) que actuarán sobre el linfocito B, favoreciendo su activación completa, proliferación clonal y diferenciación en:

• Células plasmáticas: productoras de grandes cantidades de inmunoglobulinas específicas contra el antígeno.
• Células de memoria: algunos linfocitos B activados no se diferencian inmediatamente a células plasmáticas, sino que se quedan como células de memoria.

Antígenos T-Independientes

Determinados antígenos (generalmente polisacáridos con epítopos repetitivos) son capaces de estimular a los linfocitos B e iniciar la producción de anticuerpos (principalmente IgM) sin la cooperación de los linfocitos T colaboradores. Estos se han denominado antígenos T-independientes.

Células de Memoria y Respuesta Secundaria

Cuando el mismo antígeno entra otra vez en el organismo, las células de memoria B se activan rápidamente, desencadenando una diferenciación y proliferación acelerada y más intensa hacia células plasmáticas productoras de anticuerpos.

Las células plasmáticas sintetizan y segregan anticuerpos específicos. Una vez producido, el anticuerpo se une al antígeno, formando complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac). Estos complejos serán eliminados por otros componentes del sistema inmune, como el sistema del complemento, y por células fagocíticas como los polimorfonucleares y macrófagos.

Respuesta Humoral Primaria y Secundaria

En la respuesta primaria, el antígeno activa por primera vez a los linfocitos B vírgenes. Cuando, transcurrido un tiempo, el mismo antígeno vuelve a activar al sistema inmune, se produce la respuesta secundaria.

Diferencias Clave:

• Latencia y Tiempo de Pico: En la primaria, los niveles máximos de Ig tardan más tiempo en alcanzarse (periodo de latencia más largo).
• Intensidad: La respuesta primaria es de menor magnitud e intensidad que la secundaria.
• Tipo de Inmunoglobulina: En la respuesta primaria predomina la IgM inicialmente, seguida de IgG. En la secundaria, la IgG es la predominante desde el inicio y en mayor cantidad, y suele ser de mayor afinidad.
• Duración: La respuesta secundaria es más rápida, potente y duradera; la IgG tiene una vida media más larga que la IgM.

Mecanismo Final de Eliminación

La eficacia de la respuesta humoral depende de la capacidad de los anticuerpos para unirse a los antígenos. No obstante, la reacción antígeno-anticuerpo por sí sola tiene una efectividad limitada para eliminar muchos patógenos. Su eficacia radica en la capacidad de los complejos Ag-Ac para:

• Activar el sistema del complemento (vía clásica), lo que puede llevar a la lisis del patógeno, opsonización e inflamación.
• Facilitar la fagocitosis (opsonización) por células fagocíticas que poseen receptores para la porción Fc de los anticuerpos y para componentes del complemento.
• Neutralizar toxinas o impedir la adhesión de microorganismos a las células huésped.

Respuesta Inmune Celular

En la respuesta inmune celular, los linfocitos T citotóxicos (CTL) actúan directamente frente a los antígenos, especialmente aquellos presentes en el interior de células del propio organismo (células infectadas por virus, células tumorales o células de injertos extraños).

Activación de Linfocitos T Citotóxicos

Cuando un antígeno es procesado en el interior de una célula (por ejemplo, una célula infectada por un virus), esta célula presentará fragmentos peptídicos de dicho antígeno en su superficie, acoplados a las moléculas del CMH de clase I. El TCR de un linfocito T citotóxico (CD8+) específico reconocerá este complejo péptido-CMH I, lo que, junto con señales coestimuladoras, transmite la señal de activación al interior del linfocito T.

Para una activación, proliferación y diferenciación más efectiva de los linfocitos T citotóxicos, se necesita la ayuda de citocinas como la interleucina-2 (IL-2). Esta IL-2 es producida fundamentalmente por linfocitos T colaboradores (Helper, CD4+) que, a su vez, se habrán activado al unirse mediante su TCR a determinantes antigénicos presentados por moléculas del CMH de clase II en la superficie de células presentadoras de antígenos profesionales (que han procesado el mismo antígeno exógenamente).

Mecanismo Efector

Las células T citotóxicas activadas y diferenciadas (CTL efectores) poseen la capacidad de reconocer y lisar (destruir) las células diana que presentan en su superficie el antígeno específico (unido a CMH clase I) que indujo su activación. Lo hacen mediante la liberación de perforinas y granzimas, o induciendo apoptosis a través de la vía Fas/FasL.

Células de Memoria y Duración

Esta respuesta citotóxica requiere varios días para desarrollarse plenamente durante una infección primaria. Al igual que en la respuesta humoral, algunos linfocitos T citotóxicos activados se transforman en células T de memoria, lo que permite una respuesta más rápida, potente y eficaz ante exposiciones subsecuentes al mismo antígeno.