Mecanismos Moleculares de la Hiperglucemia y sus Complicaciones Vasculares

Mecanismos por los que la Hiperglucemia Causa Microangiopatías

La hiperglucemia crónica es un factor central en el desarrollo de complicaciones microvasculares en la diabetes. Induce daño a través de varias vías metabólicas interconectadas:

• Activación de la proteína quinasa C (PKC).
• Glicación no enzimática de proteínas: unión de la glucosa a las proteínas, alterando su estructura y función.
• Activación de la vía del poliol.

La vía del poliol contribuye al daño tisular mediante el aumento de la presión osmótica intracelular, lo que provoca edema. Un ejemplo clásico es el edema del cristalino: la activación de esta vía en el cristalino aumenta su osmolaridad interna, atrayendo agua y causando hinchazón. Además, esta vía es inherentemente oxidativa, liberando radicales libres que contribuyen a la microangiopatía.

Déficit de Insulina y la Vía del Poliol

En condiciones normales, la glucosa intracelular sigue principalmente tres rutas dependientes de la acción de la insulina: la glucólisis, la vía de las pentosas fosfato y la vía del inositol. En ausencia o déficit de insulina, como ocurre en la diabetes, los niveles de glucosa intracelular aumentan significativamente.

Este exceso de glucosa activa la enzima aldosa reductasa, que convierte la glucosa en sorbitol. Posteriormente, la enzima sorbitol deshidrogenasa convierte el sorbitol en fructosa.

Tanto el sorbitol como la fructosa son osmóticamente activos. Su acumulación dentro de las células (especialmente en tejidos que no dependen de la insulina para la captación de glucosa, como nervios, riñón, retina y cristalino) atrae agua, provocando edema celular y disfunción.

Nota: Un exceso de fructosa intracelular también puede llevar a la fructosilación de proteínas, un proceso similar a la glicación. Por esta razón, en algunos pacientes diabéticos se recomienda controlar la ingesta de frutas ricas en fructosa.

Alteración de la Vía del Inositol

La falta de insulina también puede afectar la vía del inositol. Si no se produce suficiente inositol, disminuye el recambio de fosfoinosítidos de membrana. Esto reduce la generación de segundos mensajeros como el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG), alterando las señales post-receptor en tejidos sensibles como el ojo, riñón y nervios periféricos.

Consecuencias del Aumento de Actividad en la Vía de los Polioles

La hiperactividad de esta vía tiene múltiples efectos deletéreos:

1. Aumento de sorbitol y fructosa: Incrementa la presión osmótica intracelular y causa edema celular.
2. Alteración del potencial redox: Se produce un aumento en la relación NADH/NAD+, lo que desvía rutas metabólicas normales.
3. Disminución del NADPH citosólico: El NADPH es consumido por la aldosa reductasa.
4. Disminución de los niveles de glutatión reducido: El NADPH es necesario para regenerar el glutatión reducido (GSH), un antioxidante clave.
5. Depleción del mioinositol intracelular: El mioinositol es crucial para la conducción nerviosa en los nervios periféricos.
6. Contribución a la neuropatía: La depleción de mioinositol y la alteración del DAG afectan la función nerviosa.
7. Disminución de la actividad de la Na+/K+ ATPasa: Esta bomba iónica es esencial para la función celular, especialmente en nervios.

Consecuencias de la Disminución de NADPH

La reducción de los niveles de NADPH tiene implicaciones importantes:

1. Aumento del estrés oxidativo: Al disminuir el cociente glutatión reducido/oxidado (GSH/GSSG), la capacidad antioxidante celular se ve comprometida.
2. Aceleración de la glicosilación de proteínas: El estrés oxidativo puede favorecer las reacciones de glicación.
3. Activación de isoformas específicas de la PKC: Se activa la isoforma β2 de la proteína quinasa C.
4. Favorecimiento de la síntesis de diacilglicerol (DAG): Contribuye a la patogénesis de la retinopatía y nefropatía diabéticas.

Otras Vías Implicadas en el Daño por Hiperglucemia

Vía de la Proteína Quinasa C (PKC)

La hiperglucemia aumenta los niveles intracelulares de diacilglicerol (DAG), lo que activa preferentemente ciertas isoformas de la proteína quinasa C (como la β2). La PKC activada fosforila diversas proteínas diana, llevando a:

• Activación de la Fosfolipasa A2.
• Aumento de la producción de prostaglandina E2 (PGE2) y tromboxano A2 (TXA2).

Estos efectos contribuyen al aumento de la permeabilidad endotelial y a una mayor respuesta vasoconstrictora a la angiotensina II, fenómenos clave en la retinopatía y nefropatía diabéticas.

Estrés Oxidativo

La hiperglucemia es una fuente importante de estrés oxidativo por varias vías:

• Metabolismo de la fructosa: El aumento de fructosa (vía poliol) incrementa los niveles de intermediarios como la dihidroxiacetona fosfato (DHAP), que a su vez eleva el DAG, activando la PKC. La PKC puede activar la NADPH oxidasa, generando un exceso de radicales libres (ERO - Especies Reactivas de Oxígeno).
• Autooxidación de la glucosa: Niveles altos de glucosa pueden autooxidarse, generando radicales.
• Glicación: El proceso de formación de AGEs genera ERO.
• Alteración del balance redox: El aumento de NADH (por la vía poliol y glucólisis aumentada) puede saturar la cadena de transporte de electrones mitocondrial, aumentando la fuga de electrones y la producción de superóxido. Además, el consumo de NADPH (vía poliol) reduce la capacidad antioxidante dependiente del glutatión.

El resultado neto es un desequilibrio entre la producción de ERO y las defensas antioxidantes, llevando a daño celular y tisular.

Productos Finales de la Glicosilación Avanzada (AGEs)

La hiperglucemia crónica promueve la reacción no enzimática de la glucosa (y otros azúcares reductores) con grupos amino de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos.

1. Inicialmente, se forma una base de Schiff (unión reversible).
2. Con el tiempo y la persistencia de la hiperglucemia, estas bases de Schiff sufren reordenamientos (reacción de Amadori) y posteriores reacciones de oxidación, deshidratación y entrecruzamiento, formando un conjunto heterogéneo de productos irreversibles conocidos como Productos Finales de la Glicosilación Avanzada (AGEs).

Los AGEs modifican la estructura y función de las moléculas a las que se unen y pueden:

• Alterar las propiedades de las fibras de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular en el endotelio y membranas basales, causando rigidez y engrosamiento.
• Atrapar proteínas plasmáticas como LDL (especialmente LDL oxidada) e IgG en la pared vascular.
• Activar el complemento y promover la inflamación.
• Inactivar el óxido nítrico (NO), un vasodilatador endógeno, contribuyendo a la disfunción endotelial.
• Unirse a receptores específicos (como RAGE), desencadenando vías de señalización proinflamatorias y prooxidantes.

Efectos Generales de la Glicosilación de Proteínas

La glicación puede tener consecuencias funcionales amplias:

• Alteración de la función proteica general.
• Modificación de la actividad enzimática.
• Afectación de la modulación alostérica.
• Interferencia con la proteólisis normal (degradación de proteínas).
• Afectación de la unión ligando-receptor (ej., el receptor de LDL puede no reconocer la LDL glicada).
• Promoción de entrecruzamientos anormales entre proteínas.
• Alteración de la capacidad inmunogénica (las proteínas glicadas pueden ser reconocidas como extrañas).
• Potencial daño al ADN al ser glicosilado.

Aterogénesis Acelerada

La hiperglucemia y la glicación contribuyen a la aterosclerosis:

• La LDL glicada se oxida más fácilmente, volviéndose más tóxica para el endotelio y siendo captada ávidamente por macrófagos, lo que acelera la formación de células espumosas (un componente clave de la placa de ateroma).
• La HDL glicada pierde parte de su capacidad para recoger el colesterol de los tejidos y transportarlo de vuelta al hígado (transporte reverso de colesterol), disminuyendo su función protectora cardiovascular.

Memoria Hiperglucémica

La memoria hiperglucémica se refiere a la persistencia o progresión de las alteraciones micro y macrovasculares inducidas por períodos previos de hiperglucemia, incluso después de que se haya logrado un buen control glucémico.

Ejemplo: Un paciente diabético mal controlado durante años acumula daño endotelial y en órganos diana debido a la activación de las cascadas metabólicas descritas (PKC, poliol, AGEs, estrés oxidativo). Si este paciente mejora su control glucémico (cambios en estilo de vida, tratamiento adecuado), los niveles de glucosa se normalizan. Sin embargo, las complicaciones crónicas pueden seguir progresando durante un tiempo. Esto se debe, en parte, a que los AGEs formados son en gran medida irreversibles y persisten en los tejidos. Además, se cree que la hiperglucemia prolongada induce cambios epigenéticos (como la metilación de histonas en la cromatina) que alteran la expresión de genes proinflamatorios y profibróticos de forma duradera, incluso con glucemias normalizadas posteriormente.

Impacto Mitocondrial y Celular

La hiperglucemia impacta directamente en la mitocondria celular, aumentando la producción de superóxido (un tipo de ERO). Esto, junto con la acumulación de AGEs, la activación de PKC y factores proinflamatorios como el Factor Nuclear kappa B (NF-κB), perpetúa el ciclo de daño.

Estos mecanismos ocasionan complicaciones microvasculares y macrovasculares que pueden persistir incluso después de normalizar la glucemia.

Cambios Vasculares Tempranos y Tardíos en la Microangiopatía

Antes de que se observen cambios estructurales evidentes en la microvasculatura, ocurren alteraciones funcionales:

• Cambios en la presión intracapilar.
• Aumento del flujo sanguíneo local (inicialmente).
• Cambios en la permeabilidad vascular.

Estos cambios se deben, en parte, a una disminución en la producción de óxido nítrico (NO) y a una mayor sensibilidad a vasoconstrictores como la Angiotensina II y la endotelina.

Posteriormente, se producen cambios estructurales:

• Pérdida anormal de proteínas (ej., albúmina) a través de la pared vascular.
• Estimulación de células perivasculares (pericitos en la retina, células mesangiales en el riñón).
• Producción aumentada de factores de crecimiento y componentes de la matriz extracelular, llevando a fibrosis y engrosamiento de la membrana basal.
• Estimulación de la apoptosis (muerte celular programada) en células endoteliales y pericitos.
• Aumento de la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio.

Todo esto compromete el flujo sanguíneo distal, causa daño tisular y aumenta la hipoxia tisular.

Complicaciones Específicas: Pie Diabético

El pie diabético es una complicación grave resultante de la combinación de neuropatía, enfermedad vascular periférica e infección.

Progresión Típica (Vía Neuropática):

1. Neuropatía: Pérdida de sensibilidad protectora (dolor, temperatura, presión) y neuropatía autonómica (piel seca, alteraciones del flujo).
2. Deformación del pie: La neuropatía motora causa debilidad muscular y desequilibrios, llevando a deformidades (dedos en garra, cabeza de metatarsianos prominente, pie de Charcot).
3. Hiperpresión focalizada: Las deformidades crean puntos de presión anormal durante la marcha.
4. Trauma menor inadvertido: Debido a la pérdida de sensibilidad, el paciente no percibe roces, cortes o presiones excesivas.
5. Ulceración: Se forma una úlcera en el punto de hiperpresión o trauma. A menudo asociada a hiperqueratosis (callo) u onicomicosis (infección fúngica de las uñas).
6. Infección: La úlcera es una puerta de entrada para bacterias, pudiendo infectar partes blandas y hueso (osteomielitis).
7. Complicaciones vasculares: La microangiopatía y la aterosclerosis (macroangiopatía) coexistentes dificultan la cicatrización y favorecen la isquemia (falta de riego sanguíneo), microtrombosis y necrosis (muerte tisular).

Factores Agravantes del Pie Diabético:

• Dislipidemia (alteración de los lípidos en sangre).
• Tabaquismo.
• Hipertensión arterial (HTA).
• Ceguera (dificulta la autoinspección del pie).
• Ignorancia sobre los cuidados del pie.
• Pobreza (acceso limitado a calzado adecuado, atención médica).
• Invalidez (dificulta la movilidad y el cuidado).
• Alto costo social y económico.

Mecanismos de Defensa Alterados en la Diabetes Mellitus (DM)

La hiperglucemia también afecta la función del sistema inmunitario, particularmente de los polimorfonucleares (neutrófilos):

• Disminución de la quimiotaxis (capacidad de moverse hacia el sitio de infección).
• Disminución de la fagocitosis (capacidad de engullir bacterias).
• Alteración de la opsonización (proceso que marca a los patógenos para ser fagocitados).
• Disminución de la actividad bactericida (capacidad de matar las bacterias fagocitadas).

Estas alteraciones contribuyen a la mayor susceptibilidad y gravedad de las infecciones en pacientes diabéticos, especialmente en el contexto del pie diabético.