Mecanismos Moleculares de la Longevidad Celular: Telómeros, Telomerasa y la Tríada Enzimática

Mecanismo de Acción Enzimática y la Tríada Catalítica

A continuación, se describen los pasos clave en el mecanismo de escisión enzimática (referente a proteasas de serina):

1. Depende de la reactividad exaltada de la Ser 195, incluida en una tríada catalítica.
2. Forma un intermediario acil-enzima con la Ser 195.
3. Contiene un bolsillo apolar próximo a la Serina 195 para encajar el aminoácido (AA) hidrofóbico voluminoso que marca el lugar específico de la escisión.
4. Se forma un intermediario tetraédrico estabilizado por enlaces de H entre el oxianión del carbonilo a escindir y los NH de la cadena principal en los residuos Gly193 y Ser 195.

Estructura, Función y Regulación de los Telómeros

Estructura Telomérica

Los telómeros están formados por un número (n.º) variable de repeticiones de una secuencia corta. Terminan en una extensión de cadena sencilla 3´ rica en G.

El ADN repetido de los telómeros está unido a proteínas no histónicas y no forman nucleosomas. La protección de los extremos es crucial y está mediada por proteínas específicas:

• Región de Cadena Simple: Hay proteínas que protegen el extremo 3´ de los telómeros, como por ejemplo POT1 en humanos y Cdc13p en levaduras.
• Región de Doble Cadena: TRF1 y RAP1p regulan la longitud del telómero. TRF2 protege la estructura y los extremos teloméricos, además de estabilizar la estructura del lazo (T-loop) cuando se forma.

Funciones Principales de los Telómeros

• Dirigir la posición de los cromosomas durante la Meiosis I.
• Proteger los extremos de los mecanismos de reparación del ADN.
• Regular el número máximo de divisiones que va a sufrir cada tipo de línea celular.

Acortamiento Telomérico y Senescencia Celular

Los telómeros humanos decrecen en cada división. Cuando quedan aproximadamente 5-8 repeticiones, ya no están protegidos y son reconocidos como ruptura de doble hélice, siendo fusionados entre sí por la NHEJ (Unión de Extremos No Homólogos).

Este daño activa un mecanismo dependiente de p53 que hace que la célula entre en M1 o senescencia. Si las células pasan de M1 y se siguen dividiendo, los telómeros se acortan aún más y entran en M2, llevando a la mayoría a la apoptosis y muerte celular.

La Enzima Telomerasa

La telomerasa es una enzima que se encarga de reponer la longitud del telómero. Es activa en las células troncales y germinales, y tiene una actividad baja en las células pluripotentes de tejidos que se renuevan.

La telomerasa se compone de dos elementos esenciales:

Componente Ribonucleotídico (R)

Porción de ARN de la telomerasa que se encuentra totalmente integrado en la enzima.

Componente Proteico (P)

Parte de la enzima que contiene la capacidad de transcriptasa inversa, transcribiendo ARN a ADN. Dicha transcripción inversa en los telómeros es la actividad telomerasa propiamente dicha.