Metabolismo Energético: Fases Postprandial y de Ayuno en el Organismo Humano

Situación Postprandial

Estado metabólico que se presenta después de la ingesta de alimentos, caracterizado por la liberación de insulina y la abundancia de nutrientes.

1. Hormona liberada y su objetivo

Pregunta: ¿Qué hormona se libera y con qué objetivo?

Respuesta: Se libera principalmente insulina, secretada por las células β del páncreas. Su objetivo fundamental es disminuir los niveles de glucosa en sangre (glucemia) tras una comida, promoviendo su captación, utilización y almacenamiento por los tejidos, así como el almacenamiento de otros nutrientes como lípidos y aminoácidos (efecto anabólico general).

2. Vías metabólicas activadas en el hígado

Pregunta: ¿Qué vías metabólicas se activan en el hígado como consecuencia de la acción hormonal? ¿Qué enzima común a ambas vías está activada? ¿Cuál es la función de esta enzima?

Respuesta: En el hígado, la insulina activa principalmente:

• Glucogenogénesis: Síntesis de glucógeno a partir de glucosa para su almacenamiento hepático.
• Glucólisis: Degradación de glucosa para obtener energía (ATP) y, crucialmente en el estado postprandial, para generar precursores para la síntesis de ácidos grasos.

Una enzima clave para el manejo de la glucosa en el hígado en este estado es la glucoquinasa (hexoquinasa IV). Su función es fosforilar la glucosa a glucosa-6-fosfato (G6P). Este paso es esencial porque atrapa la glucosa dentro del hepatocito e inicia su metabolismo, dirigiéndola hacia la glucogenogénesis o la glucólisis. Si bien la glucoquinasa es fundamental para que la glucosa ingrese a estas vías, no es una enzima reguladora común que controle directamente ambas rutas de manera coordinada, sino más bien el punto de entrada para la glucosa que será metabolizada.

3. Consecuencias para el metabolismo de los lípidos

Pregunta: ¿Qué consecuencias tiene la activación de estas vías para el metabolismo de los lípidos?

Respuesta: La activación de la glucólisis por la insulina tiene importantes consecuencias para el metabolismo lipídico en el hígado:

• El aumento de la glucólisis produce un incremento en los niveles de piruvato, que se convierte en acetil-CoA dentro de la mitocondria.
• Cuando la producción de acetil-CoA excede las necesidades energéticas inmediatas del ciclo de Krebs, este es exportado al citosol (generalmente en forma de citrato) y se convierte en el sustrato principal para la lipogénesis de novo (síntesis de nuevos ácidos grasos).
• La glucólisis también proporciona dihidroxiacetona fosfato (DHAP), que se reduce a glicerol-3-fosfato, necesario para la esterificación de los ácidos grasos.
• Los ácidos grasos recién sintetizados se esterifican con el glicerol-3-fosfato para formar triglicéridos (TAG).
• Estos triglicéridos se empaquetan en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se secretan desde el hígado al torrente sanguíneo para ser distribuidos a otros tejidos, principalmente el tejido adiposo para su almacenamiento y el músculo para su uso.
• Adicionalmente, la insulina inhibe la lipólisis (degradación de grasas) en el tejido adiposo, favoreciendo el balance neto hacia el almacenamiento de grasa.

4. Coordinación hormonal en el tejido adiposo

Pregunta: ¿Cómo se coordina la acción hormonal en el tejido adiposo y cuál es el resultado final?

Respuesta: En el tejido adiposo, la insulina ejerce varios efectos coordinados para promover el almacenamiento de energía:

• Aumenta la captación de glucosa: Estimula la translocación de los transportadores de glucosa GLUT4 desde el interior celular hacia la membrana plasmática del adipocito.
• Activa la glucólisis: La glucosa captada se metaboliza, produciendo DHAP, que se convierte en glicerol-3-fosfato, esencial para la síntesis de triglicéridos dentro del adipocito.
• Estimula la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL): Esta enzima se encuentra anclada al endotelio de los capilares que irrigan el tejido adiposo. La insulina promueve su síntesis y actividad. La LPL hidroliza los triglicéridos transportados por las VLDL (provenientes del hígado) y los quilomicrones (provenientes de la grasa de la dieta), liberando ácidos grasos y glicerol.
• Promueve la captación de ácidos grasos: Los ácidos grasos liberados por la LPL son captados por los adipocitos.
• Estimula la síntesis de triglicéridos (lipogénesis): Dentro del adipocito, los ácidos grasos captados (o sintetizados de novo en menor medida en el adipocito) se esterifican con el glicerol-3-fosfato (derivado de la glucosa) para formar triglicéridos, que se almacenan en la gran gota lipídica del adipocito.
• Inhibe la lipólisis: La insulina inhibe potentemente la actividad de la lipasa sensible a hormonas (LSH), la enzima clave que degrada los triglicéridos almacenados en el adipocito, previniendo así la liberación de ácidos grasos a la circulación.

El resultado final es el almacenamiento eficiente de energía en forma de triglicéridos en el tejido adiposo, disminuyendo los niveles de glucosa y lípidos en sangre.

5. Consecuencias para el metabolismo de los aminoácidos

Pregunta: ¿Qué consecuencias tiene la activación de estas vías para el metabolismo de los aminoácidos?

Respuesta: En el estado postprandial, la insulina ejerce un potente efecto anabólico sobre el metabolismo de los aminoácidos:

• Aumenta la captación de aminoácidos por los tejidos, especialmente el músculo esquelético, el hígado y otros.
• Estimula la síntesis de proteínas en estos tejidos, utilizando los aminoácidos absorbidos de la dieta y los disponibles en la circulación. Esto es fundamental para el crecimiento, la reparación tisular y la síntesis de enzimas y otras proteínas funcionales.
• Inhibe la degradación de proteínas (proteólisis), conservando la masa proteica del organismo.

Aunque intermediarios de la glucólisis (como el piruvato) y del ciclo de Krebs pueden ser precursores para la síntesis de algunos aminoácidos no esenciales en el hígado, el efecto predominante de la insulina en el estado postprandial es dirigir los aminoácidos hacia la síntesis proteica. El hígado puede utilizar el exceso de aminoácidos para la síntesis de proteínas o, si las necesidades proteicas están cubiertas y hay un gran aporte calórico, convertirlos en glucosa (gluconeogénesis, aunque suprimida por insulina) o, más comúnmente, en intermediarios que pueden entrar en la vía de síntesis de ácidos grasos.

Situación de Ayuno

Estado metabólico que se instaura tras un periodo sin ingesta de alimentos (generalmente varias horas después de la última comida), caracterizado por la disminución de los niveles de insulina y el aumento de hormonas contrarreguladoras, principalmente el glucagón.

1. Hormona liberada y su objetivo

Pregunta: ¿Qué hormona se libera y con qué objetivo?

Respuesta: La principal hormona liberada durante el ayuno temprano es el glucagón, secretado por las células α del páncreas. Conforme el ayuno se prolonga, también aumentan otras hormonas como la adrenalina, el cortisol y la hormona del crecimiento. El objetivo primordial de estas hormonas es mantener la homeostasis de la glucosa, es decir, asegurar un suministro adecuado de glucosa al cerebro y otros tejidos glucodependientes (como los eritrocitos), y movilizar las reservas energéticas (principalmente grasas y, en menor medida, proteínas) para el resto del organismo.

2. Vías metabólicas activadas en el hígado para aumentar la glucosa

Pregunta: ¿Qué vías metabólicas se activan en el hígado como consecuencia de la acción hormonal para aumentar la glucosa? ¿Qué enzimas clave se activan y cuál es su función?

Respuesta: En el hígado, el glucagón (y la adrenalina) activan dos vías principales para la producción y liberación de glucosa a la sangre:

• Glucogenólisis: Es la degradación del glucógeno almacenado en el hígado. Esta es la primera respuesta para mantener la glucemia.
  • Enzima clave activada: Glucógeno fosforilasa. Esta enzima, activada por fosforilación (mediada por la cascada del AMPc inducida por glucagón), rompe los enlaces α-1,4-glucosídicos del glucógeno, liberando glucosa-1-fosfato, que luego se isomeriza a glucosa-6-fosfato.
• Gluconeogénesis: Es la síntesis de nueva glucosa a partir de precursores no glucídicos. Esta vía se vuelve progresivamente más importante a medida que las reservas de glucógeno hepático se agotan (después de 12-18 horas de ayuno).
  • Precursores: Lactato (del músculo y eritrocitos), piruvato, glicerol (proveniente de la lipólisis en el tejido adiposo) y aminoácidos glucogénicos (principalmente alanina y glutamina, provenientes de la proteólisis muscular).
  • Enzimas clave inducidas y/o activadas por glucagón/cortisol:
    • Piruvato carboxilasa: Convierte piruvato en oxalacetato (mitocondrial).
    • Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK): Convierte oxalacetato en fosfoenolpiruvato (citosólica y/o mitocondrial, según la especie). Su síntesis es fuertemente inducida.
    • Fructosa-1,6-bisfosfatasa: Convierte fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato (citosólica).
    • Glucosa-6-fosfatasa: Convierte glucosa-6-fosfato en glucosa libre (retículo endoplasmático).

La enzima glucosa-6-fosfatasa, presente casi exclusivamente en el hígado y en menor medida en la corteza renal, es crucial para la liberación de glucosa a la sangre, ya que desfosforila la glucosa-6-fosfato (producida tanto por glucogenólisis como por gluconeogénesis) a glucosa libre. Esta glucosa libre puede entonces ser transportada fuera del hepatocito al torrente sanguíneo a través de transportadores GLUT2.

3. Consecuencias metabólicas generales

Pregunta: ¿Qué consecuencias metabólicas generales tiene la activación de estas vías?

Respuesta: La activación de la glucogenólisis y la gluconeogénesis en el hígado durante el ayuno tiene las siguientes consecuencias metabólicas generales:

• Mantenimiento de la glucemia: Se asegura un suministro constante de glucosa para los tejidos estrictamente dependientes de ella (cerebro, eritrocitos, médula renal).
• Movilización y consumo de precursores gluconeogénicos:
  • El lactato (producido por tejidos como músculo en ejercicio y eritrocitos) y la alanina (liberada por el músculo como parte del ciclo glucosa-alanina) son captados por el hígado y convertidos en glucosa (ciclo de Cori y ciclo glucosa-alanina, respectivamente).
  • El glicerol, liberado por la lipólisis en el tejido adiposo, es un importante sustrato gluconeogénico en el hígado.
• Modulación de intermediarios metabólicos hepáticos:
  • Los niveles de piruvato y oxalacetato hepáticos se canalizan preferentemente hacia la gluconeogénesis en lugar de la oxidación completa en el ciclo de Krebs.
  • El aumento de la oxidación de ácidos grasos en el hígado (ver siguiente punto) genera grandes cantidades de acetil-CoA. Este acetil-CoA:
    • Activa alostéricamente la piruvato carboxilasa, favoreciendo el primer paso de la gluconeogénesis a partir de piruvato.
    • Inhibe la piruvato deshidrogenasa, evitando que el piruvato se convierta en acetil-CoA y se oxide, conservándolo así para la síntesis de glucosa.
• Ahorro de glucosa: Otros tejidos (como el músculo esquelético y el tejido adiposo) disminuyen significativamente su consumo de glucosa y comienzan a utilizar ácidos grasos y cuerpos cetónicos como principal fuente de energía.

4. Efecto hormonal en adipocitos y sus repercusiones

Pregunta: ¿Qué efecto ejerce la acción hormonal (principalmente glucagón y adrenalina) en los adipocitos, y qué repercusiones tiene esto sobre el músculo y el hígado?

Respuesta:

En los adipocitos:

El glucagón (cuyo efecto directo sobre la lipólisis en adipocitos humanos es menos pronunciado que en roedores), la adrenalina (más potente en humanos), el cortisol y la disminución de la insulina, estimulan la lipólisis en el tejido adiposo:

• Activación de la lipasa sensible a hormonas (LSH) y otras lipasas como la ATGL (lipasa de triglicéridos de adipocitos) a través de la vía del AMPc.
• Esto provoca la hidrólisis de los triglicéridos almacenados en los adipocitos, liberando ácidos grasos libres (AGL) y glicerol al torrente sanguíneo.
• Los AGL, al ser insolubles en agua, se unen a la albúmina sérica para su transporte a otros tejidos.
• El glicerol es hidrosoluble y es transportado al hígado, donde sirve como un importante sustrato para la gluconeogénesis.

Repercusiones sobre el músculo:

• El músculo (especialmente el esquelético y cardíaco) capta eficientemente los AGL circulantes.
• Los utiliza como principal fuente de energía mediante la β-oxidación en las mitocondrias, que produce grandes cantidades de acetil-CoA.
• Este acetil-CoA entra en el ciclo de Krebs para la producción de ATP.
• Este cambio hacia la oxidación de ácidos grasos (conocido como el ciclo de Randle o ciclo glucosa-ácidos grasos) lleva a una disminución de la captación y oxidación de glucosa por el músculo,"ahorrand" glucosa para el cerebro y otros tejidos glucodependientes.

Repercusiones sobre el hígado:

• El hígado también capta una proporción significativa de los AGL liberados por el tejido adiposo.
• Una parte de estos AGL se oxida completamente mediante β-oxidación para obtener la energía (ATP) necesaria para sustentar la alta tasa de gluconeogénesis y otras funciones hepáticas.
• El aumento masivo de acetil-CoA proveniente de la β-oxidación en el hígado, que puede exceder la capacidad del ciclo de Krebs (especialmente si el oxalacetato se desvía hacia la gluconeogénesis), tiene un destino alternativo: la cetogénesis.
• Durante la cetogénesis, el hígado convierte el exceso de acetil-CoA en cuerpos cetónicos (principalmente acetoacetato y β-hidroxibutirato, y en menor medida acetona). Estos cuerpos cetónicos son liberados a la sangre.

5. Resultado final en el uso de combustibles por los tejidos

Pregunta: ¿Cuál es el resultado final de este proceso en cuanto al uso de combustibles por los diferentes tejidos?

Respuesta: El resultado final del ayuno es una profunda reorganización del metabolismo energético del organismo, diseñada para asegurar la supervivencia en ausencia de ingesta de nutrientes:

• Priorización del suministro de glucosa al cerebro y eritrocitos: La glucemia se mantiene gracias a la glucogenólisis hepática (en las primeras horas del ayuno) y, de forma más sostenida, a la gluconeogénesis hepática (y renal en ayunos prolongados).
• Movilización masiva de reservas de grasa: La lipólisis en el tejido adiposo se convierte en la principal fuente de combustibles endógenos, liberando grandes cantidades de ácidos grasos y glicerol.
• Cambio generalizado a un metabolismo lipídico:
  • La mayoría de los tejidos (músculo esquelético, músculo cardíaco, riñón, e incluso el hígado para sus propias necesidades energéticas) incrementan drásticamente la β-oxidación de ácidos grasos como su principal fuente de ATP.
  • Esto reduce su dependencia de la glucosa, conservándola para los tejidos que la necesitan imperiosamente.
• Producción y utilización de cuerpos cetónicos como combustible alternativo:
  • El hígado, a partir del exceso de acetil-CoA derivado de la β-oxidación, sintetiza cuerpos cetónicos.
  • Estos son combustibles hidrosolubles exportados por el hígado y utilizados eficientemente por muchos tejidos extrahepáticos, incluyendo:
    • El cerebro, que adapta su metabolismo para utilizarlos progresivamente durante el ayuno prolongado (después de varios días), llegando a cubrir una parte significativa de sus necesidades energéticas y disminuyendo así su requerimiento absoluto de glucosa.
    • El músculo cardíaco y esquelético, que los prefieren incluso a la glucosa.
• Ahorro de proteínas: Aunque ocurre una cierta proteólisis muscular para proveer aminoácidos (especialmente alanina y glutamina) para la gluconeogénesis, la utilización de ácidos grasos y cuerpos cetónicos como combustibles principales ayuda a disminuir la tasa de degradación proteica en ayunos más largos, conservando la masa muscular y las proteínas funcionales del organismo.

En resumen, durante el ayuno, el organismo pasa de un metabolismo predominantemente basado en carbohidratos (estado postprandial) a uno que depende fundamentalmente de la oxidación de lípidos (ácidos grasos) y, progresivamente, de cuerpos cetónicos. Esta adaptación es crucial para preservar la glucosa para los tejidos esenciales y asegurar el suministro energético global durante periodos de privación de alimentos.