Metabolismo Lipídico, Dislipidemias y Riesgo Cardiovascular

Metabolismo Lipídico y Dislipoproteinemias

1. Metabolismo de las Lipoproteínas

El colesterol y los triglicéridos se transportan en lipoproteínas (LP), partículas con un centro lipídico no polar rodeado por una capa polar de fosfolípidos, colesterol libre y apoproteínas.

Vía Exógena

Los lípidos se hidrolizan en el intestino con las enzimas pancreáticas, atraviesan la membrana y se reesterifican en el interior. Los lípidos, junto con la apo B48, forman los quilomicrones nacientes, que pasan a la linfa y de ahí a la subclavia izquierda del sistema circulatorio. Allí se convierten en quilomicrones maduros por intercambio con las lipoproteínas de alta densidad (HDL), que regulan el proceso y aportan apo C (necesaria para la actividad lipoprotein lipasa LPL) y apo E (interacción con receptores). La apo C activa la LPL, que hidroliza los triglicéridos, los cuales pueden ir a los tejidos para crear energía o almacenarse en el tejido adiposo. El exceso de material va a las HDL, quedando quilomicrones residuales. Estos son captados, gracias a la apo E, por receptores hepáticos que los eliminan de la circulación. El hígado, para evitar la deposición de lípidos, pone en circulación el exceso de triglicéridos en forma de lipoproteínas de baja densidad (VLDL) y elimina el colesterol por vía biliar (digestión de grasas). Las HDL regulan la vía exógena.

Vía Endógena

El hígado es el principal tejido de síntesis de colesterol y triglicéridos. El colesterol y los ácidos grasos que llegan al hígado, junto con el colesterol y los triglicéridos sintetizados por él, forman las VLDL (triglicéridos, colesterol libre y apo B100). En la sangre maduran (ganan apo C) para interactuar con la LPL, que las hidroliza a lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), con apo E, y lipoproteínas de baja densidad (LDL). Parte de las IDL se aclaran en plasma con receptores hepáticos y el resto se convierte en LDL. Esto permite utilizar el colesterol por las células.

Transporte Reverso del Colesterol

Permite la retirada hepática del colesterol. Las HDL son sintetizadas por el hígado y el intestino, y a través de la lecitina colesterol acil transferasa (LCAT), transfieren colesterol esterificado y capturan colesterol de las membranas y el interior de las células, transformándolo en partículas menos densas. Lo transportan al hígado, donde se retira a través de la apo E.

2. Apolipoproteínas

• A: Principales proteínas de las HDL, también presentes en quilomicrones. Se sintetizan en el hígado e intestino y en circulación se integran en las HDL. Incluyen la apoA1 (activación de LCAT y eliminación del colesterol del tejido extrahepático) y la apoA2 (activa la lipasa hepática, inhibe la LCAT y se une a la apoE por disulfuro), que constituyen la mayor parte de las proteínas. Niveles bajos de apoA1 se asocian a ateroesclerosis.
• B: Principal proteína de todas las lipoproteínas excepto las HDL. La B48 se sintetiza en la pared intestinal y está presente en los quilomicrones. Es baja en ayunas y alta en fallo renal. La B100 se sintetiza en el hígado y se incorpora a las VLDL; determina el destino de las LDL mediante receptores específicos ApoB100.
• C: Incluyen la C1 (inhibe la proteína lipasa hepática, activa la LCAT), la C2 (cofactor de la lipoproteína lipasa, hidroliza quilomicrones y VLDL para dar ácidos grasos) y la C3. En ayunas, la apoC se encuentra en las VLDL y HDL.
• E: Se sintetiza en el hígado. Tras la acción de la LCAT, se transfiere a las VLDL para convertirse en IDL. También está presente en los quilomicrones residuales para ser retirados de la circulación.
• (a): Específica de la lipoproteína (a). Se sintetiza en el hígado y se asocia a la aterosclerosis. Presenta homología con el plasminógeno, lo que altera la fibrinólisis.
• Proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP): Se sintetiza principalmente en el hígado, bazo y tejido adiposo. Facilita la transferencia de ésteres de colesterol de HDL a VLDL y LDL, y el paso de triglicéridos de VLDL y LDL a HDL.

3. Dislipidemias

Nota: Fijarse en las apolipoproteínas indicadas; los demás valores son orientativos. Afectan a las LP indicadas. Las pruebas se realizan para descartar causas secundarias.

Las hiperlipemias (concentración elevada de lípidos en sangre) aumentan en frecuencia y severidad con la edad. Pueden tener causas genéticas, dietéticas u otros procesos patológicos. Conllevan riesgo de arteriosclerosis y enfermedad cardíaca (CAD - cardiopatía coronaria). Se clasifican como primarias (genéticas) o secundarias (dieta, enfermedades metabólicas, alcohol o fármacos).

• Hiperlipoproteinemia tipo 1 o exógena: Poco frecuente. Debida al déficit genético de LPL; no se metabolizan correctamente los triglicéridos de los quilomicrones (LP) y los residuales llegan cargados al hígado.
  • Características: Electroforesis de origen, aspecto de nata transparente, colesterol normal o ligeramente elevado, triglicéridos muy elevados.
  • Causas secundarias: Alcohol o diabetes.
  • Causa: Déficit de LPL.
  • Asociación clínica: Dolor abdominal, xantomas, pancreatitis y hepatoesplenomegalia.
  • Frecuencia: Rara.
  • Apoproteínas: B48 y AIV elevadas, C2 alta o baja.
  • LDL normal y HDL normal o bajo.
• Hiperlipoproteinemia tipo 2A o hipercolesterolemia familiar: Se debe al defecto funcional del receptor LDL (síntesis, transporte en el aparato de Golgi o unión al receptor de membrana).
  • Características: LDL elevada, electroforesis migra en la región Beta, aspecto claro anaranjado, colesterol muy elevado, triglicéridos normales.
  • Causas secundarias: Hipotiroidismo y síndrome nefrótico.
  • Causa: Defecto del receptor LDL.
  • Asociación clínica: Aterosclerosis, hepatomegalia, xantomas y riesgo de CAD.
  • Frecuencia: Común.
  • Apoproteína B100 elevada, LDL elevada y HDL normal o bajo.
• Hiperlipoproteinemia tipo 2B o hipercolesterolemia familiar:
  • Características: LDL y VLDL elevadas, electroforesis migra en la región Beta y pre-Beta, aspecto anaranjado claro o turbio, colesterol muy elevado, triglicéridos elevados.
  • Causas secundarias: Hipotiroidismo, síndrome nefrótico y diabetes.
  • Causa: Defecto del receptor LDL.
  • Asociación clínica: Xantomas.
  • Frecuencia: Común.
  • Apoproteína B100 elevada, LDL elevada y HDL normal o bajo.
• Hiperlipoproteinemia tipo 3 o disbetalipoproteinemia familiar: Hereditaria, causada por una LP anómala que migra con la VLDL. En sangre se acumulan quilomicrones e IDL (elevados).
  • Características: LDL anómala, electroforesis en banda ancha, aspecto turbio con fina capa cremosa, colesterol elevado, triglicéridos muy elevados.
  • Causas secundarias: Hipotiroidismo y síndrome nefrótico.
  • Causa: Apolipoproteína anómala (homocigoto).
  • Asociación clínica: Xantomas cutáneos en manos y riesgo de CAD.
  • Frecuencia: Rara.
  • Apoproteínas: E2 elevada y E3, E4 bajas.
  • LDL normal o baja y HDL normal o baja.
• Hiperlipoproteinemia tipo 4 o hipertrigliceridemia familiar: Se debe a un defecto genético único, endógena, VLDL alta.
  • Características: VLDL, electroforesis en banda pre-Beta, aspecto turbio, colesterol normal o elevado, triglicéridos elevados o muy altos.
  • Causas secundarias: Obesidad, alcohol, diabetes, dieta, síndrome nefrótico.
  • Causa: Mayor producción de VLDL, menor depuración o ambas.
  • Asociación clínica: Nula.
  • Frecuencia: Común.
  • Apoproteínas: C2 alta o baja, y B100 alta.
  • LDL normal y HDL normal o bajo.
• Hiperlipoproteinemia tipo 5 o hiperlipidemia mixta, hipertrigliceridemia exógena (endógena y exógena): Debida a enfermedades, fármacos y dietas. Xantomas eruptivos con o sin pancreatitis.
  • Características: Quilomicrones y VLDL elevados, electroforesis de origen o banda pre-Beta, aspecto de nata y turbio, colesterol elevado o alto, triglicéridos muy elevados.
  • Causas secundarias: Alcohol, diabetes, síndrome nefrótico.
  • Causa: LPL normal, baja acción de apoC2, exceso de apoC3.
  • Asociación clínica: Riesgo de CAD y pancreatitis.
  • Frecuencia: Rara.
  • Apoproteínas: B48 y B100 elevadas, C2 alta o baja.
  • LDL normal y HDL normal o bajo.

Tratamiento de las hiperlipemias: Estatinas (disminuyen el colesterol total, TG, LDL y algo de HDL), resinas de intercambio iónico (aumentan HDL y TG), fibratos (disminuyen el colesterol total, LDL, TG y aumentan HDL). Junto con dieta y cambios en el estilo de vida.

Cálculo de LDL: Colesterol total - HDL - (TG/5) (normales: 130-140).

Cálculo del índice aterogénico (IA) si hay enfermedad cardiovascular: Colesterol total / HDL.

VLDL: TG/5 (normal: 5-40).

4. Pruebas de Laboratorio para Dislipidemias

Se aconseja confirmar la presencia de dislipidemia con dos determinaciones separadas por 2 semanas.

Factores que afectan al análisis de colesterol: Aumenta con la edad, difiere según el sexo, varía con el ciclo ovárico, aumenta con la tensión elevada, depende del momento de la extracción (más en invierno), disminuye en caso de hemólisis, el ayuno es despreciable.

Aspecto del plasma: Colocar la muestra en un tubo y dejar 16-18 horas en refrigeración a 4ºC. Examinar bajo luz intensa con fondo oscuro. Una capa superior cremosa indica presencia de quilomicrones. Un incremento de LDL se denota por un color anaranjado debido a los carotenos. Una turbidez homogénea se debe a un aumento de triglicéridos.

Colesterol y fracciones de triglicéridos: Niveles elevados de HDL son antiaterogénicos y previenen la aparición de aterosclerosis y enfermedad coronaria.

• Colesterol: < 200 deseable, 200-240 límite, >240 alto.
• TG: < 200 deseable, 200-400 límite y >400 alto.
• HDL: >35 deseable, <35 bajo.
• LDL: <130 deseable si <2 factores de riesgo, >130 si >=2 factores de riesgo (límite), <100 si hay enfermedad coronaria (alto).
• Colesterol total: 200-300 ligero sin factores, moderado si tiene 1 factor o HDL<35 (hombres) o <42 (mujeres), >300 alto con 2 factores, 200-300 alto con 1 factor o enfermedad coronaria.

El riesgo coronario se evalúa mediante el índice aterogénico (colesterol total / HDL).

Lipidograma: Separación electroforética de lipoproteínas con un colorante para su revelado.

Búsqueda de causas secundarias: Diabetes, alcohol, fallo renal, fármacos, embarazo (para triglicéridos); hipotiroidismo, anorexia y síndrome nefrótico (para colesterol).

Determinaciones especiales: Determinación de la actividad LPL, Apo B, Apo A, Apo E, mutaciones del receptor LDL, Lp(a), Apo C, subfracciones de HDL y LDL, actividad LCAT.

5. Riesgo Vascular y Aterosclerosis

La aterosclerosis es la principal causa de mortalidad. Es una enfermedad cardiovascular progresiva que se caracteriza por la acumulación de lípidos y elementos fibrosos en las arterias. Es una alteración metabólica, con depósito de lípidos, e inflamatoria.

La aterogénesis tiene distintas fases:

• Disfunción endotelial: La lesión de la célula endotelial provoca el inicio de la placa aterosclerótica, una fase de inflamación duradera. El endotelio arterial cambia en respuesta a estímulos (LDL alto, tabaco, hipertensión, diabetes, alteraciones génicas, microorganismos...). El endotelio, con propiedades anticoagulantes, se convierte en protrombótico, ateroma (forma moléculas vasoactivas, citoquinas y factores de crecimiento). Esto provoca un aumento de leucocitos, que se adhieren mediante moléculas de adhesión (ICAM-1 y VCAM-1). Los leucocitos entran por diapédesis. Las quemoquinas promueven la penetración en la pared.
• Formación de la estría grasa: El exceso de LDL se acumula (posible oxidación), lo que constituye la lesión temprana. Una vez en la íntima arterial, los receptores "scavenger" permiten a los monocitos fagocitar los lípidos oxidados, formando células espumosas o estría grasa en el ateroma. Secretan factores de crecimiento y citoquinas.
• Progresión: Si no se actúa, las células musculares lisas se entremezclan y multiplican en la inflamación para formar una lesión intermedia. Se engrosa la pared arterial, compensada por dilatación (no varía el flujo). Acaba cubriéndose por una cápsula fibrosa, formando una lesión complicada.
• Ruptura de la placa: Hasta este paso, el proceso es asintomático. Se produce la ruptura de la placa, los factores de coagulación se ponen en contacto con el factor tisular y se produce la trombosis.

6. Indicadores de Riesgo Aterosclerótico

Lípidos (lipidograma), homocisteína, hemostasia, inflamación, infección, función endotelial y estrés oxidativo. La PCR indica riesgo de accidente coronario (técnica hsPCR).

7. Síndrome Metabólico (SM)

Conjunto de factores de riesgo asociados a enfermedad cardiovascular y diabetes. Se considera positivo si están presentes tres de los siguientes factores: obesidad abdominal, triglicéridos >= 150 mg/dL, HDL-colesterol < 40 mg/dL (hombres) o < 50 mg/dL (mujeres), presión arterial >= 130/85 mmHg y glucemia en ayunas >= 110 mg/dL.

La obesidad: Contribuye a la hipertensión arterial, colesterol alto, bajo HDL, hiperglucemia, riesgo de CAD, diabetes y favorece la aterosclerosis.

La resistencia a la insulina: Asociada con la obesidad, aumenta la síntesis de VLDL y, por tanto, los TG. Son factores independientes que median componentes específicos del SM.