Metabolismo de Lípidos, Colesterol y Ciclo de la Urea: Rutas Metabólicas Clave

Metabolismo de Lípidos, Colesterol y Ciclo de la Urea

Oxidación de Ácidos Grasos

La oxidación de ácidos grasos se diferencia en dos etapas principales: activación y transporte. Los ácidos grasos, presentes en el citosol, deben ser transportados a la mitocondria.

Activación

La activación consiste en la acilación reversible de los ácidos grasos, dependiente de ATP y catalizada por acil-CoA sintetasas, para formar acil-CoA graso.

Transporte

El transporte se realiza mediante el siguiente proceso:

1. Los ácidos grasos del citosol se unen a la CoA, formando el complejo AG-CoA.
2. Este complejo pasa a través del canal AG-CoA de la membrana externa mitocondrial, con la acción de la carnitina aciltransferasa I, que segrega sustancias al espacio intermembrana.
3. En el espacio intermembrana, la AG-CoA del canal y la enzima carnitina reaccionan para obtener AG-carnitina, CoQ-SH y carnitina.
4. En la membrana interna, el canal proteico permite el paso de la AG-carnitina, junto con la acción de la carnitina aciltransferasa II, que segrega sustancias a la matriz mitocondrial.
5. En la matriz, la AG-carnitina entra por el canal proteico, y la enzima carnitina aciltransferasa II produce carnitina, AG-CoA y CoA-SH.

β-Oxidación

La β-oxidación es el proceso inverso a la biosíntesis de ácidos grasos y se aplica a cadenas pares. Requiere acetil-CoA, CO2, NADPH y H+.

Proceso

1. Deshidrogenación inicial: Se realiza para dar un derivado enoil. La enzima acil-CoA deshidrogenasa transporta electrones del acilgraso-CoA al FAD.
2. Hidratación: Hidratación del doble enlace resultante en el carbono β, formando β-hidroxiacil-CoA con la ayuda de la enoil-CoA-hidratasa.
3. Deshidrogenación: Del grupo OH para dar β-ceto-acil-CoA a través de la β-hidroxi-CoA-deshidrogenasa. Depende de NAD+.
4. Fragmentación tiolítica: Una segunda molécula de CoA fragmenta el enlace carbono beta, mediante la enzima β-cetiolasa, formando acetil-CoA y acil-CoA.

Síntesis de Malonil-CoA

La síntesis de malonil-CoA se produce a partir de acetilCoA con bicarbonato por acción de la acetil-CoA-carboxilasa. Es estimulada por citrato e inhibida por acil-CoA grasos.

Regulación de la Oxidación de Ácidos Grasos

La regulación depende de:

1. Disponibilidad de ácidos grasos como sustrato para la oxidación.
2. Control hormonal del transporte de grasa en adipocitos.
3. Actividad de la triacilglicerol lipasa y Malonil-CoA.

Mitocondria

Si entran ácidos grasos, se produce la β-oxidación. Si no entran ácidos grasos, se observan TG y fosfolípidos en el citosol.

Síntesis de Ácidos Grasos

Los ácidos grasos se sintetizan a partir de Acetil-CoA + malonil-CoA y bicarbonato a través de 7 reacciones, donde cada malonil elimina 1CO2.

Reacciones

1. Acetil-CoA carboxilasa.
2. Malonil-CoA transacilasa.
3. Acetil-CoA-ACP transacilasa.
4. Reacción de condensación mediante β-cetoacil-ACPsintasa.
5. Reducción mediante β-cetoacil-ACPreductasa para dar 3-hidroxiacil ACP.
6. Deshidratación mediante 3-hidroxiacil-ACP deshidratasa para dar trans-enoil-ACP.
7. Reducción a butiril-ACP mediante la enoil-ACP reductasa.

Reacción Final

Acetil-CoA + 7malonil-CoA + 14NADPH + 20H+ = palmitato + 7CO2 + 14NADP+ + 8CoA-SH + 6H2O.

Biosíntesis del Colesterol

El acetato del acetil-CoA se convierte en unidades de isopreno.

Ciclo

1. Formación del hidroximetil glutaril-CoA (HMG-CoA) mediante enzimas sintasa y tiolasa.
2. Reducción: Regula la velocidad de la biosíntesis. El HMG-CoA + 2NADPH se transforma en mevalonato, con acción de la enzima HMG-CoA reductasa.
3. Fosforilación del mevalonato + ATP para dar fosfomevalonato con la acción de la enzima mevalonato-5-fosfotransferasa.
4. Formación del pirofosfato a partir de fosfomevalonato + ATP para dar 5-pirofosfomevalonato con la acción de la fosfomevalonato quinasa.
5. Deshidratación y descarboxilación a partir de 5-pirofosfomevalonato + ATP para dar isopentenil pirofosfato gracias a la acción de la pirofosfomevalonato descarboxilasa.

Regulación de la Síntesis de Colesterol

El paso limitante es la enzima HMG-CoA reductasa, perteneciente al paso de reducción, limitante de la velocidad de la biosíntesis.

Regulado por

• A corto plazo: (inhibición competitiva, efectos alostéricos y modulación covalente).
• A largo plazo: (control retroalimentación según la cantidad de enzima).

Ciclo de la Urea

Es una forma de excretar el Nitrógeno, también se excreta en forma de amoniaco y ácido úrico. Se realiza vía hepática y tiene como reacción global: NH3 + HCO3- + aspartato = urea + fumarato.

Reacción Global Final

CO2 + NH4+ + 3ATP + aspartato + 2H2O = urea + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi + fumarato.

5 Reacciones

Dos en la mitocondria y tres en el citosol.

Reacciones según la enzima que participa

1. Carbamoil fosfato sintetasa (CPS): Irreversible, actúa como paso limitante del ciclo. Condensación de NH3 y HCO3 para formar carbamoil fosfato y adquisición del primer átomo de N para formar urea. Hay 2 isoformas de la CPS (la I que es mitocondrial y la II citosólica).
2. Ornitina transcarbamoilasa: Entra la ornitina a la mitocondria desde el citosol y sale como producto la citrulina al citosol.
3. Argininosuccinato sintetasa: Requiere un ATP para adquirir el segundo átomo de N, se produce argininosuccinato.
4. Argininosuccinasa: Conforma la molécula de la urea y produce arginina. Se elimina una molécula de fumarato por la enzima fumarasa y malato deshidrogenasa que produce oxalacetato.
5. Arginasa: Hidroliza la arginina para producir urea. También regenera la ornitina sustraída del citosol a la mitocondria.

Regulación del Ciclo de la Urea

Se realiza mediante vía carbamoil fosfato sintetasa (CPSI):

1. Es el punto de control, enzima limitante correspondiente a la reacción irreversible del ciclo.
2. Es una vía que se realiza en el hígado pero que está al servicio de las necesidades del cuerpo.
3. La activación alostérica acelera la producción de urea: el aumento de la concentración de glutamato estimula la síntesis de N-acetilglutamato (acetilCoA + glutamato).
4. El resto de enzimas están controladas por la concentración de sustratos.