Mutaciones Genéticas: Tipos, Causas y Mecanismos de Reparación del ADN

Mutaciones

Es la aparición de un cambio brusco y espontáneo en el material genético que se transmite hereditariamente. Un agente mutágeno puede amplificar una mutación, pero no la produce. Nunca se sabe a qué gen puede afectar.

• Reversión: Se produce una segunda mutación en el gen y se vuelve al estado normal.
• Supresión: Se produce una segunda mutación que compensa la primera.

La mutación altera la secuencia de bases del ADN, lo que a su vez altera la secuencia de ARN y, consecuentemente, puede suponer la pérdida o ganancia de un carácter fenotípico.

Mutación a Nivel Molecular

Las mutaciones moleculares se clasifican principalmente por el tipo de alteración en la secuencia de ADN:

• Por sustitución de una base por otra: Sustitución.
• Por adición o pérdida de una o varias bases: Deleciones o Inserciones.
• Por repeticiones de bases: Repeticiones. Puede haber un número ilimitado de repeticiones.

Sustituciones

Son consecuencia del cambio de una base púrica por otra:

• Púrica: transiciones.
• Pirimidínica: transversiones.

Según el efecto en la proteína, las sustituciones pueden ser:

• El triplete alterado sigue produciendo el mismo aminoácido (aa): Mutaciones Silenciosas.
• Codificación de un aminoácido (aa) distinto: Mutaciones Erróneas. Esto resulta en una proteína de menor efectividad o en la inactivación total de la proteína.
• Da lugar a un triplete sin sentido: Mutaciones Sin Sentido, lo que provoca la finalización prematura de la traducción y una proteína más corta de lo normal. Por ejemplo, en la Talasemia beta (β), la proteína resultante solo tiene 38 aminoácidos.

Deleciones

Dado que el código genético no tiene 'comas', la pérdida o ganancia de un nucleótido altera la secuencia de lectura a partir de ese punto, lo que implica la producción de una proteína totalmente alterada.

Repeticiones

Cuando un triplete, ya sea intersticial o terminal, se repite miles o millones de veces, generalmente se encuentra adyacente al gen. Un ejemplo es la Distrofia Miotónica, donde se observa la expansión del triplete CTG adyacente al gen estructural.

Agentes Mutágenos

Son sustancias o agentes que provocan mutaciones en el material genético.

Agentes Físicos

Principalmente radiaciones:

• Radiaciones Ionizantes:

  Provocan la ionización de los tejidos.

• Radiaciones UV:

  Causan excitación molecular, lo que hace que las células se vuelvan más reactivas (reaccionan entre sí).

• Radiaciones Electromagnéticas:

  Combinan la excitación molecular con la ionización directa y secundaria.

El daño producido por las radiaciones depende de varios factores:

• Dosis recibida.
• Tiempo de exposición.
• Tipo celular (las células embrionarias son más sensibles que las adultas).

Agentes Químicos

Cada año se sintetizan y comercializan numerosas sustancias químicas que, a largo plazo, pueden ser perjudiciales para el organismo.

Análogos de Bases

Con estructura química similar a las bases del ADN: Por ejemplo, el 5-bromouracilo y el 5-fluorouracilo. Todos ellos requieren que el ADN se esté replicando para poder ejercer su acción mutagénica.

Agentes que Alteran el ADN en Reposo

Por ejemplo, el Óxido Nítrico (NO) y la Hidroxilamina. Estos provocan una desaminación oxidativa de las bases del ADN, lo que les hace perder su afinidad por la base complementaria y unirse a cualquier otra.

Agentes que Eliminan Bases

Agentes Alquilantes:

Como el Óxido de Etileno y el Óxido de Propileno. Estos incorporan radicales alquilo entre las bases nitrogenadas y los azúcares, debilitando la unión y provocando su ruptura. La base nitrogenada se desprende y se pierde durante la replicación. En el lugar que dejó la base nitrogenada, se puede incorporar otra base distinta.

Colorantes derivados de Acridina

Azaserina

Un inhibidor enzimático que, en ratones, ha demostrado producir cáncer de páncreas.

Antibióticos

Como la Nitomicina C.

Medicamentos y Drogas

Incluyen el LSD, la escopolamina y diversos psicofármacos.

Agentes Naturales

Por ejemplo, la Aflatoxina B1, un contaminante frecuente en alimentos.

Reparación del ADN

En cada división celular, se replican aproximadamente 3.000 millones de pares de bases. La replicación del ADN es un proceso extraordinariamente preciso. La razón de esta precisión radica en los mecanismos de reparación del ADN presentes en todas las células. Implica la intervención de varias docenas de enzimas distintas. Estos mecanismos corrigen más del 99% de los errores iniciales.

Enzimas implicadas en la corrección de los dímeros de timina:

• Helicasas: Separan las dos hélices.
• Endonucleasas: Reconocen el dímero.
• Exonucleasas: Cortan el dímero y lo expulsan del ADN.
• Polimerasas: Rellenan el espacio.
• Ligasas: Unen el nuevo fragmento sintetizado al ADN.

Tipos de Mutaciones

Mutaciones Génicas

• Mitocondriales.
• Errores congénitos metabólicos.
• Hemoglobinopatías.
• Talasemias.

Mutaciones Cromosómicas