Parámetros de Absorción y Bioequivalencia de Paracetamol

Def F, ADME, Abs y decir 4 parámetros que los cuantifiquen.

F fracción de fármaco en relación a la dosis administrada que alcanza la circulación general y la velocidad con la que ello ocurre, y se representa por F. Es el parámetro farmacocinético que caracteriza la absorción de un fármaco, puede tomar valores de 0 (no se absorbe nada) a 1 (se absorbe un 100%). F no se puede estimar de forma directa, sino a través de parámetros indirectos, que se diferencia en función a la relación de fármaco que se absorbe y la velocidad de absorción del mismo.

En relación a la cantidad de fármaco absorbida tenemos 3 parámetros indirectos:

• ABC: Área bajo la curva de niveles plasmáticos-tiempo
• Xu∞ que es la cantidad de fármaco total excretado de forma inalterada en orina
• Cmáx que es la concentración plasmática máxima del fármaco en el organismo

En relación a la velocidad de absorción del fármaco:

• Tmáx: tiempo al cual se alcanza la concentración plasmática máxima
• Cmáx
• MRT: tiempo promedio de permanencia del fármaco en el organismo

PROCESO ADME

Absorción, Distribución, Metabolización, ExcreciónSe trata de un proceso dinámico y no estático, ya que los procesos del ADME tienen lugar simultáneamente.

• Absorción: paso del fármaco del lugar de absorción a la circulación general
• Distribución: Es el paso del fármaco de la sangre a los tejidos. Es un paso reversible
• Metabolización: Se trata de la pérdida irreversible de fármaco por transformación a metabolito. El órgano fundamental es el hígado.
• Excreción: Es la pérdida irreversible del fármaco por salida al exterior. El órgano fundamental es el riñón.

Paracetamol es de clase I, ¿requiere ensayos de bioequivalencia? En el caso del paracetamol, no haría falta realizar un ensayo de bioequivalencia in vivo, ya que al tratarse de un fármaco de clase I se realizaría una bioexención. Esta bioexención consiste en realizar un ensayo de disolución in vitro, que compare los perfiles de disolución de ambas formulaciones. Para considerar ambas disoluciones son similares la diferencia entre los perfiles de disolución tiene que ser inferior al 10%, el factor de similitud (F2) debe de ser mayor de 50 (100% indica máxima similitud) y el factor de diferencia (F1) debe ser menor a 15 (siendo 0 la mínima diferencia, no hay diferencias entre ambos perfiles de disolución).

Explicar las hipótesis

Para establecer la bioequivalencia entre ambas formulaciones, vamos a realizar el Procedimiento de Schuirmann. Esta prueba consiste en probar la bioequivalencia de dos formulaciones basándose en que la diferencia entre ambas formulaciones sea lo suficientemente baja como para considerarla irrelevante, menor de un 20%. Sin embargo, no se tuvo en cuenta el riesgo del paciente, es por ello que se llegó a la conclusión de que los ensayos de bioequivalencia deben evaluarse probando la hipótesis de no bioequivalencia.

Indicar cuáles son los orígenes de variaciones que se contemplan en el análisis de la varianza de la regresión lineal y justificar su inclusión en el mismo a la hora de validar un método analítico.

En el método analítico usada es las absorbancias en función de las concentraciones con la ley de Beer basados -  Regresión lineal: si hay correlación entre absorbancia medidas y las concentraciones -> vemos si la pendiente es estadísticamente es igual a 0 -  Residual (lo que no entre dentro de la variabilidad de la recta de regresión)→para ver si existe desviación de la linealidad o hay ajuste al modelo lineal propuesto en el intervalo de concentraciones que hemos usado y se hace mediante del modelo estadístico F si hay desviación del modelo lineal propuesto o no. o Desviación de la linealidad (desviación del modelo propuesto) o Error experimental.

Indicar, brevemente, la reacción que se produce en el método analítico colorimétrico de la valoración de paracetamol en orina. ¿Por qué es necesario preparar un blanco para la valoración de cada muestra?

El paracetamol tiene una absorción rápida y completa tras la administración por vía oral, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas (Cpmax), en función de la forma farmacéutica, en un tiempo (tmax) entre 30 min a 2 horas. El paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hígado (90-95%) siendo eliminado mayoritariamente en la orina como un conjugado con el ácido glucurónico, y en menor proporción con el ácido sulfúrico y, menos del 5% se excreta en forma inalterada. Para la determinación del paracetamol en orina, en las prácticas utilizamos un método colorimétrico (espectrofotometría en el visible) enfrentando cada muestra con su correspondiente blanco, basado en el complejo coloreado que se forma al reaccionar el p-aminofenol con la vainillina (disolución de vainillina al 5% en 2-propanolol). Por lo tanto, y teniendo en cuenta la metabolización y excreción urinaria del paracetamol, en las muestras recogidas a cada intervalo de tiempo, habrá: gluco- y sulfoconjugados de pararacetamol, paracetamol inalterado y p-aminofenol (trazas). De cada una de esas muestras, se toman 2 alícuotas de 1ml y una será tratada como muestra y la otra, como su blanco correspondiente. En la muestra, al añadirle el HCl 4N e introducirla en un baño de agua a 100 °C durante 1 hora, se produce la hidrólisis ácida del paracetamol, que rompe los gluco- y sulfuconjugados y convierte todo el paracetamol en p-aminofenol. Éste al reaccionar con la vainillina produce un compuesto coloreado (p-aminofenol-vainillina) que absorbe a 395 nm. En el blanco, se añade el HCl 4N pero no se somete a la hidrólisis ácida en caliente, con lo que seguiremos teniendo el paracetamol como estaba en la muestra original (gluco y sulfoconjugados de paracetamol, paracetamol inalterado y el p-aminofenol (trazas). Será este p-aminofenol el que al añadir la disolución de vainillina al 5% en 2-propanol, forme el complejo coloreado (p-aminofenol- vainillina) que es el que absorbe a 395 nm. Por lo tanto si a la absorbancia de una muestra le restamos la absorbancia de su blanco correspondiente, obtendremos la absorbancia del p-aminofenol que procede únicamente del paracetamol

¿Por qué la velocidad de excreción urinaria en las curvas distributivas se representa frente al punto medio del intervalo de tiempo de recogida de muestras?

Porque no se puede medir una velocidad de excreción en un instante concreto, sino que se trata de una velocidad media de excreción durante el intervalo de muestreo y por ello se representa frente al punto medio del intervalo de muestreo correspondiente.

¿Qué significa que la f2 sea igual a 50?

Que se acepta la similaridad de los perfiles de disolución. F2 o Factor de Similaridad: entre dos curvas de disolución se obtiene de la transposición logarítmica. NO ocurre en la realidad que la cantidad disuelta para ambas formulaciones sean iguales. Por lo tanto la farmacopea dice que F2 > 50 –100. Si F2

¿Qué parámetro es el que se empleó como medida de la biodisponibilidad en el ensayo de bioequivalencia de las dos especialidades, realizado en las prácticas?

La estimación de la biodisponibilidad se hará a través de la cantidad de gluco y sulfo conjugados de paracetamol excretados en orina. (Xu∞)

Diferencia entre equivalente y alternativa farmacéutica

Los equivalentes farmacéuticos son fármacos con mismo principio activo, en igual forma farmacéutica y dosis. Sin embargo las alternativas farmacéuticas son aquellas formas farmacéuticas con el mismo principio activo pero pueden presentar distinta forma química, distinta forma farmacéutica o diferente dosis

Para qué sirve valorar el método analítico?

El objetivo de la validación de un procedimiento analítico es demostrar que es apto para el propósito indicado. En este caso para demostrar que nuestro método nos permite valorar correctamente la cantidad de fármaco excretado en orina; que aseguren la calidad de los resultados obtenidos durante su aplicación. Las condiciones son: 1. La relación entre las concentraciones o cantidades medidas y reales existentes en la muestra satisfacen el modelo teórico utilizado en la calibración. 2. La precisión del método es satisfactoria. 3. El método es reproducible, es decir, da resultados coincidentes al ser utilizado por distintos analistas y en distintos laboratorios.

Cuál es el test estadístico utilizado en practicas para estudiar la bioequivalencia. Indicar modelo estadístico, hipótesis planteadas, explicar conclusión y las ventajas del mismo.