Potencia y valoración de fármacos: Métodos y consideraciones

Potencia y Valoración de Fármacos

La potencia de un fármaco se expresa cuantitativamente como la cantidad requerida o permitida de ingrediente farmacéuticamente activo (IFA), ya sea en materia prima (MP) o en la especialidad medicinal. El IFA se calcula como el título del fármaco dividido por la pureza (% p/p). En una especialidad medicinal, se expresa como el porcentaje de IFA según su venta declarada (SVD).

Métodos de Valoración

El método de valoración se elige en función de:

1. Solubilidad del IFA
2. Propiedades fisicoquímicas del fármaco
3. Aspectos de validación
4. Minimización del impacto ambiental

Los métodos de valoración pueden ser:

a) Químicos:

Titulación en medio no acuoso:

Se utiliza para fármacos con baja constante de acidez (k_a) o basicidad (k_b) y baja solubilidad en agua. Estos fármacos adquieren mayores propiedades ácido-base al diluirse en un solvente orgánico, produciéndose el fenómeno de nivelación. Un ácido débil en un solvente orgánico aumenta su acidez hasta alcanzar un nivel que permite su cuantificación.

• No permite valorar formas farmacéuticas (FF) debido a la interferencia de los excipientes.
• Se utiliza para control de MP.

Ejemplos:

• Ácidos: Titulante (metóxido de metales como Na o K en benceno-metanol), solvente (dimetilformamida-piridina). Ej: alopurinol, ácido nalidíxico.
• Básicos: Titulante (ácido perclórico en ácido acético/dioxano), solvente (anhídrido acético). Ej: albuterol, albendazol.

El punto final de detección se determina mediante:

• Indicadores (detección visual)
• Potenciometría (midiendo miliequivalentes al final) con electrodos de vidrio/calomel, según especifique la monografía.

Titulación en fase homogénea:

Aplicable a FF (no interfieren los excipientes), es rápido, de bajo costo y requiere escaso instrumental. Se basa en la formación de complejos.

1. La sustancia a analizar reacciona con un colorante soluble en fase orgánica. Ej: valoración del clorhidrato de lidocaína.
2. Se realiza en un sistema bifásico con el principio activo en fase acuosa y oleosa, cuantificando por volumetría y colorimetría.

b) Físicos:

Espectroscopia UV-Visible:

Se siguen los datos de la monografía, incluyendo disolvente, concentración de la solución estándar, sustancia de referencia (SR), longitud de onda (λ) para la cuantificación y diluciones para la cuantificación.

Se trabaja con una relación de absorbancia: se mide la absorbancia de la muestra (A_x) y la de la SR (A_SR): A_SR/A_x = (εbc)_SR/(εbc)_x

c) Fisicoquímicos:

HPLC:

Se comparan las áreas (A) de cada pico para determinar la concentración: A_SR/A_x = [SR]/[x]

Limitaciones del Método de Arrhenius

• Debe existir una verdadera relación lineal entre la velocidad de reacción y la temperatura.
• La energía de activación (Ea) debe ser constante en todo el rango de experimentación y extrapolación.
• Los requerimientos energéticos deben estar comprendidos entre 10 y 30 Kcal/mol.
• No puede ser aplicado para reacciones enzimáticas, fotolíticas ni pirolíticas.

Invalidación

• Es una herramienta para estimar la estabilidad en la fase preliminar del desarrollo, no es infalible.
• Aplicable solo a formas en solución envasadas en recipientes herméticos. Ej. ampollas selladas.
• No puede ser aplicado si existe alteración en el mecanismo de reacción (cambios en el modelo cinético).
• FF que no pueden ser sometidas a altas temperaturas.

Temperatura Cinética Media

1. Indicador para asegurar que las condiciones de almacenamiento no afectan la estabilidad del producto.
2. Control de almacenamiento en farmacias, clínicas y hospitales.
3. Fijar las condiciones de almacenamiento (el cálculo de la temperatura cinética media da lugar a la división del mundo en 4 zonas climáticas).
4. Revaluar el tiempo de vida útil.
5. Verificar el cumplimiento de las condiciones.

Valoración QCA

• Cuantifica bajas concentraciones de principio activo.
• El principio activo no tiene que ser conocido.
• El material a ensayar no debe ser puro.
• Precisos, más exactos y convenientes.
• Permite comparar sustancias con otras de concentraciones desconocidas.
• Para determinar el título de una sustancia.
• Método sencillo y menos costoso.

Bioensayo (BCO)

• Determina la potencia biológica para cualquier principio activo con actividad farmacológica en función de la curva dosis-respuesta.
• Aplicable a todos los medicamentos.
• Permite comparar la potencia de drogas sintéticas nuevas con otras ya conocidas.
• Más específico y sensible.