Preformulación y Solubilidad de Fármacos

Preformulación

Estudio de las características fisicoquímicas y biofarmacéuticas de un nuevo fármaco, solo y combinado con excipientes. Esta información se considerará en la transformación del fármaco en medicamento. Se caracteriza el nuevo fármaco para seleccionar la **vía de administración (VA)** más adecuada y la **forma farmacéutica (FF)** más idónea para que pueda desarrollar un efecto terapéutico óptimo. Genera información útil en el desarrollo de una forma de dosificación que sea estable, biodisponible y pueda producirse en escala.

Estudio de Características Sólidas

• Cristalinidad y polimorfismo
• Rango de fusión
• Características de las partículas finas
• Higroscopicidad
• Caracteres organolépticos
• Propiedades de flujo y otras propiedades mecánicas

Métodos para Mejorar la Solubilidad

Métodos Físicoquímicos

No alteran la estructura química; actúan a nivel del solvente o del soluto:

• Cosolventes
• Tensioactivos
• Tamaño de partícula (modifica la velocidad de disolución)
• pH (para ácidos y bases)

Métodos Químicos

Modificaciones estructurales de la molécula del fármaco:

• Sales
• Prodrogas
• Complejos

Formación de Sales y Estabilidad de Fármacos

Sales de Ácidos/Bases Fuertes

• Fácilmente solubles
• Higroscópicas
• Más inestables: hidrólisis por pH extremo

Sales de Ácidos/Bases Débiles

• Menos higroscópicas
• Más estables

Solubilidad Intrínseca

Solubilidad fundamental de la molécula no ionizada.

Kaplan (1972): solubilidad acuosa < 1% (10 mg/ml), 37ºC, pH 1-7, potenciales problemas de absorción.

• C₀ < 1 mg/ml: se necesita una sal u otro método de mejora de la solubilidad
• 1 mg/ml < C₀ < 10 mg/ml: considerar la formación de una sal

Velocidad Intrínseca de Disolución

Ec. Noyes-Whitney modificada:

dC/dt = K A/V (C_s-C) = VID

• VID > 1 mg/cm²/min: buena absorción
• VID < 0,1 mg/cm²/min: absorción pobre

Solubilidad y Punto de Fusión

Se relacionan a través del calor latente de fusión, que es la cantidad de calor que se genera durante la fusión. Tanto la fusión como la solubilidad dependen de las fuerzas intermoleculares.

Los polimorfos difieren en el punto de fusión y en la solubilidad, por sus distintas organizaciones cristalinas.

Polimorfismo

Material en estado sólido que presenta por lo menos dos organizaciones moleculares diferentes, que dan lugar a distintas formas cristalinas. Estas formas además difieren en:

• Rango de fusión
• Solubilidad
• Densidad
• Propiedades ópticas y eléctricas
• Presión de vapor

Es frecuente en determinados grupos estructurales (63% barbitúricos, 67% esteroides, 40% sulfonamidas).

Problemas Principales

• Diferentes solubilidades
• Diferente estabilidad

Tipos de Sistemas Polimórficos

• Enantiotrópicos: Es posible la interconversión reversible entre formas. Existe una temperatura crítica T_p en la cual la velocidad de conversión es igual de una forma a otra. Una forma es más estable por encima de T_c y otra lo es por debajo de T_c.
• Monotrópicos: La interconversión solo es posible en una dirección, desde la forma metaestable hacia la forma estable.