Principios de la Interacción Fármaco-Receptor: Farmacocinética, QSAR y Enlaces Moleculares
Farmacología de los Antiespasmódicos y Bloqueadores Colinérgicos
Los antiespasmódicos son fármacos que bloquean la interacción de la acetilcolina (AcCh) con el receptor. Estos medicamentos serían especialmente útiles en exámenes oftalmológicos, en la terapia de úlceras y en los espasmos del músculo liso, por lo que se les conoce como antiespasmódicos y se usan también como antiparkinsonianos.
Las pistas para la estructura de estos compuestos se obtuvieron a partir de alcaloides de origen natural que tenían actividad bloqueadora colinérgica. En la estructura de la Atropina se realzan los elementos estructurales comunes con la AcCh, por lo que la mayor diferencia estriba en la sustitución del metilo del acetato de la AcCh por un grupo fenilo.
Modelos de Acción Farmacológica: Hansch y QSAR
Hansch conceptualizó la acción de un fármaco como el resultado de dos procesos:
- El viaje desde el punto de entrada al organismo hasta el lugar de acción (farmacocinética).
- La interacción con el receptor (farmacodinámica).
El primer proceso (farmacocinética) sería un proceso de difusión en el que el fármaco debe interaccionar con dos medios diferentes: el de la membrana celular (lipofílico) y el del citoplasma o fluidos extracelulares (hidrofílicos). Este proceso, por tanto, depende mucho de la estructura del fármaco.
La Ecuación de Hansch y el Coeficiente de Reparto (P)
La siguiente ecuación:
Log(1/C) = -k(logP)2 + k’(logP) + k’’
Relaciona C (concentración de fármaco necesaria para producir un efecto biológico estándar) con el coeficiente de reparto (P) a través de una ecuación parabólica.
Si P tiende al infinito, la sustancia se volverá tan lipófila que quedará atrapada en el primer medio graso con el que se encuentre. Por el contrario, si P se aproxima a cero, el fármaco será tan polar que se eliminará rápidamente.
El Postulado de Hammett y los Efectos Electrónicos
El postulado inicial de Hammett fue que los efectos electrónicos (inductivos y de resonancia) de un mismo sustituyente sobre diferentes reacciones tienen que ser similares. Si estos efectos se cuantifican, el valor numérico deberá ser igual en todos los casos.
Para demostrarlo, Hammett escogió como modelo el ácido benzoico, para el que estudió los efectos de los sustituyentes sobre la reacción de ionización del ácido o de hidrólisis de su éster etílico.
Ecuación de Hammett
log(k/k0) = ρσ
Interacciones Moleculares Fármaco-Receptor
A pH fisiológico (7.4), los receptores (proteínas) generan entornos iónicos de diferente signo, lo cual es crucial para la unión del fármaco.
Tipos de Interacciones
Interacciones Iónicas
A pH fisiológico, los grupos amino de las cadenas laterales de la lisina, arginina e histidina están protonados, mientras que los carboxilos de los ácidos aspártico o glutámico están en forma de carboxilatos. Esto genera entornos iónicos. Los fármacos con grupos de carga opuesta son atraídos por estos entornos.
Para una interacción simple, la energía es de -5 Kcal/mol, en tanto que interacciones iónicas simultáneas pueden alcanzar hasta -10 Kcal/mol.
Interacciones Ión-Dipolo y Dipolo-Dipolo
Como resultado de la diferente electronegatividad entre el carbono y los heteroátomos (O, N, S, Halógenos), se generan dipolos. Estos pueden ser atraídos por otros iones o dipolos, ya estén situados en el fármaco o en el receptor. En estos casos, la energía varía entre -1 y -7 Kcal/mol.
Puentes de Hidrógeno
Se generan entre el protón de un grupo X-H y otro átomo electronegativo que contenga pares de electrones no enlazados. Solo lo forma el hidrógeno porque es el único átomo que puede, a pH fisiológico, poseer carga positiva mientras permanece unido covalentemente a la molécula. Los enlaces por puente de hidrógeno son esenciales en muchos casos para la actividad biológica.