Proceso de liofilización y esterilización en la industria farmacéutica

Proceso de liofilización

La explicación del mecanismo de colmatación se deriva de las propuestas por Hermans y Bredée que formularon las leyes de bloqueo aplicables a fluidos newtonianos, y donde la cte n toma diferentes valores en función de los modelos: bloqueo completo: (n=2, tamaño d partículas mayor q el del poro de la membrana por lo q las partículas se depositan sobre la superficie de la membrana o bloqueando las entradas en los poros completamente), bloqueo estándar (n= 1,5. Tamaño de las partículas es menor que el de los poros y x tanto unas pocas partículas se depositan sobre la S de la memb mientras q otras son arrastradas pr el filtrado atravesando los poros d la memb y dan lugar a la disminución de la luz del poro), bloqueo incompleto (n= 1, supone una situación de transición entre la filtración clarifican y la filtración con forma de torta) y filtración con formación de torta (n= 0,5 when la [ ] de componente de alimentación es alta, las partículas se pueden depositar sobre la S de la memb o sobre una capa d partículas ya depositadas para formar una torta de filtración). T17: Liofilización: sistema de desecación q consiste en eliminar el contenido en un material por medio de una congelación y posterior sublimación del hielo formado. El producto obtenido es muy poroso e hidrofílico, facilitando su reconstrucción. 

Congelación

CONGELACIÓN: etapa crítica de la liofilización dado q´es la q determina el desarrollo del proceso y las características del producto final. Si sistema acuoso se somete a un enfriamiento progresivo comienza a formarse hielo generalmente a una temperatura inferior a 0°C= se conoce como subfusión o sobreenfriamiento, necesario para pa´que se formen los primeros cristales de hielo o núcleos de cristalización. Como la cristalización del hielo provoca una concentración de la fase líquida restante, el avance de la solidificación del agua estará ligado a un descenso de temperatura del sistema por lo q´los cristales de hielo nadan en una fase cada vez más concentrada de soluto. Se producen 2: Congelación eutéctica: en sistemas simples como las disoluciones de una sal o disoluciones de sustancias de bajo PM al llegar a una T y [ ] det. La fase concentrada del soluto se solidifica a temperatura constante dando lugar a una mezcla de cristales de hielo y soluto. Si hay [ ] elevada de soluto y T es por debajo de la eutécticaéste. soluto precipita. Ventaja: T críticas están bien definidas. La temperatura de eutexia determina la existencia o no de líquido en la masa congelada. Este aspecto es sumamente importante ya que esta masa será sometida a un proceso de sublimación y si existe líquido en la masa el agua entraría en ebullición formando un fenómeno indeseable denominado “puffing”. Congelación sin eutéctico​: se dan en soluciones que incluyan moléculas de elevado Pm o que la velocidad de enfriamiento sea muy rápida o tenga lugar la deposición de vapor de agua disminuyendo la nucleación del hielo.  La congelación da lugar a una masa congelada con una ​estructura amorfa. Cuando la temperatura disminuye por debajo de la temperatura de eutexia la congelación del agua en hielo puro continúa mientras que la concentración de soluto se incrementa. La separación del hielo y la solución concentrada de soluto cesa a cierta temperatura a la que la solución de soluto ha alcanzado la concentración máxima. Si el enfriamiento continúa la solución de soluto solidifica en estado amorfo. El parámetro de interés en la fase de congelación es la T de transición vítrea que es la temperatura de transición entre una masa amorfa viscosa y una masa amorfa rígida. Para evitar fenómenos de “puffing” es necesario congelar la solución por debajo de la temperatura de transición vítrea (T​F)​ .Se da lugar a concentraciones muy altas y con moléculas de PM muy alto. 

Clasificación de los secaderos

CLASIFICACIÓN DE LOS SECADEROS: Secado térmico(desecación): operación unitaria en la que mediante el aporte de calor se consigue eliminar total o parcialmente la humedad de un producto. 2 Fenómenos: -Transmisión de calor desde la fuente hasta el líquido que acompaña al sólido y difusión del vapor formado en el seno o en la superficie del sólido al exterior  Secaderos adiabáticos o directos:sólido se pone en contacto con un gas caliente, generalmente el aire, que es la fuente de calor y el vehículo para la retirada del vapor formado. Su nombre se debe a que durante el secado el aire sufre un enfriamiento adiabático La T de secado en los secaderos adiabáticos es la Tw. La circulación del aire en los secaderos adiabáticos puede ser superficial, a través del lecho del sólido o a través de un lecho fluidificado. Secaderos no adiabáticos o indirectos: El calor es conducido mediante conducción a través de las paredes del secadero, radiación térmica o radiación de microondas. No es necesaria la presencia de un gas (secado a vacío), aunque en ocasiones se utiliza un gas de arrastre; la temperatura de vaporización es igual a la temperatura de evaporación del líquido. EQUIPO DE SECADO: 1)Por convección: Eq. desecación lecho estático, inconveniente: sólo una parte de la superficie recibe el calor necesario para que se evapore el agua.Los + usados: Secadores de bandejas o armarios de desecación y Túneles de desecación y secaderos de cintas. Eq. desecación lecho móvil: Las partículas de material a secar se someten a movimientos relativos lo q se separan parcialmente y fluyen unas sobre otras. Turbosecadores. Secadores derecho fluido: Las partículas están suspendidas en una corriente de aire o gas a presión, lo que facilita el contacto del sólido con el aire, siendo máxima la superficie de desecación. Sistemas de secado para disoluciones y suspensiones: se caracterizan por la eliminación de grandes cantidades de líquido y la recuperación del sólido, disuelto o disperso, en estado seco. Se usan dos tipos de equipos: Secaderos cilíndricos: basado en la formación de partículas extendidas de líquido de gran superficie. Secado por atomización: basados en la dispersión del líquido en pequeñas gotas, de las que se elimina el líquido.2) Eq. d secado Por conducción: sólido húmedo entra en contacto con una superficie caliente y la transferencia de calor se produce por conducción. Sensibles al calor. 3)Eq. d secado Por radiación:la energía e forma de microondas se convierte en calor interno por interacción con el material. Termolábiles. T15 a) Tamaño de partículas que se quieren separar​.Filtración según el tamaño de las partículas que se pretenden separar, se intenta q´sea un tamaño superior a 10 micras. Es una etapa de separación previa o para obtención de sólidos que estaban en suspensión. Microfiltración:10-0,1 micras. Se trabaja en 0.1-2 ata y seincluyen procesos de filtración clarifican como filtraciones esterilizares. Ej: participar en suspensión como bacterias y hongos. Pa´poder esterilizar es necesario un tamaño de poro de 0,22 micras o inferior. Ultrafiltración:0,1-0,01 micras. Permite separar macromoléculas.Se trabaja con una presión de 1-10 atm. Existen una serie de parámetros a tener en cuenta (fuerza iónica del medio, temperatura, pH) dado que las macromoléculas pueden cambiar de conformación en el ambiente en el que se encuentran por lo que se comportan de una manera u otra.Nanofiltración y ósmosis inversa: ​solo para la purificación de agua: Nano permite separar moléculas de bajo PM, a 5-25 atm y la ósmosis incluso iones con presiones desde 10 atm y hasta 100 atm Cuanto más elevada es la presión de trabajo a emplear será un proceso más costoso energéticamente, esto es importante porque tenemos que buscar un proceso eficiente y económicamente viable. Tipos de filtro: a) filtros porosos: estructura porosa definida y uniforme que pueden presentar un tamaño de poro variable: Filtración por tramitación de partículas sólidas o moléc y filtración por adsorción selectiva: en la superficie de los poros utilizarlo pa eliminar virus y ADN durante producción F. Filtros densos: tridimensionales con cierto espesor constituidos por fibras orientados al azar por lo que presentan poros dedo heterogéneo q muestran un recorrido tortuoso en el interior del filtro. Mecanismo pa filtrar: Filtración por tramitación (basada en la retención mecánica, filtro retiene all partículas sólidas con tamaño sup al dm del poro), filtración por adsorción (partic quedan retenidas en S interna de las canalículas x cargas electrostática y F electrostática). 

Esterilización

La esterilización es una operación básica que tiene como objetivo la destrucción o eliminación de microorganismos viables de un producto.MÉTODOS D ESTERILIZACIÓN: Esterilización por calor húmedo: se consigue por transferencia de calor durante la condensación de agua de una fase de vapor saturada en las superficies. Habitual en las disoluciones acuosas. aparato q se usa: autoclave.E. x calor seco: basado en la transferencia (que puede ser x convección, radiación o transferencia directa) de calor al material sin esterilizar. Uso en la esterilización y despirogenización de envases. E. x Radiaciones ionizantes: se hace mediante la exposición del producto a raciones ionizantes en forma de rayos gamma o . Puede inducir la radiolisis de numerosos F. E x gas: basado en la alquilación de proteínas, importante asegurar la difusión del gas y humedad en el interior del material. Uso en esterilización de equipos y material quirúrgicos.  E. x filtración: basado en la eliminación de microorg de disoluciones usando un filtro inferior a 0,22 micras. Preparación en asepsia: no es un método de esterilización, tiene objetivo de mantener laesterilidad del productor que se obtieneempleando componente previamente esterilizados x alguno de los métodos anteriores.

EVAL. DE la esterilidad: Clásico: Librado de lotes: se basa en los resultados de creciemiento microbiano de una muestra aleatoria de producto. No garantiza esterilidad de todas las unidades del lote. %falsos positivos elevados. Librado paramédico: asegura la calidad del productor basándose en la información recogida durante el proceso de manufactura en lugar de enviar una muestra del lote, garantizando la esterilidad.  

Tiempo de reducción decimal: DT: la tasa de supervivencia de los gérmenes, N(t)/N0 se acepta que sigue la función   N(t) nº d microorg presentes inicialmente, DT:  t d reducción decimal, es ele necesario predecir la población m.o. a la décima parte a una del T.

Valor Z: es el aumento de T pa reducir el DT a la 10º parte  . Relaciona la resistencia al calor de m.o con cambios de T. Valor Fo= Fo es la letalidad expresada en términos del t equivalente en min a T= 121ºC a m.o. z= 10 Fo= 

Esterilización y despirogenización mediante calor seco

Los sistemas de esterilización por calor seco emplean como métodos de transmisión de calor la convección forzada y la radiación infrarroja.Los t y T de esterilización habituales son 120 min a 180 °C o 45 min a 260 °C. La validación del proceso se realiza tomando como indicadores biológicos, siendo su tiempo de reducción decimal de 7 minutos a 160 °C y z = 22 °C. 

Despirogenización mediante calor seco El calor seco es el método de elección para la despirogenización de vidrio y otros utensilios termorresistentes. Los ciclos de tiempo y temperatura habituales en estos casos son 45 min a 250 °C o 240 min a 160 °C. Para la validación del proceso se utiliza la endotoxina obtenida de E. coli. La temperatura de referencia es 170 °C y z = 54 °C.