Proteínas G: Sistemas Efectores y Mecanismos de Regulación
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Sistemas Efectores de las Proteínas G
Los sistemas afectados por las proteínas G son sus dianas o sistemas efectores. Entre ellos se destacan:
Adenililciclasa
Es una glicoproteína localizada en la membrana plasmática. Esta enzima genera AMPc a partir de ATP en presencia de Mg2+. El AMPc activa la proteincinasa A (PKA) dependiente de AMPc. La PKA fosforila proteínas, produciendo la activación e inactivación de canales iónicos, enzimas reguladoras del metabolismo, proteínas que intervienen en la secreción de neurotransmisores, así como cambios en los movimientos de Ca2+ y en la expresión de genes.
Fosfolipasa C
Es una enzima que hidroliza un enlace de los fosfolípidos, entre ellos el inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), ambos con función como segundos mensajeros.
El IP3 activa un receptor específico del retículo endoplasmático, permitiendo la salida de Ca2+ libre al citosol, que actúa como tercer mensajero. Esto inicia fenómenos como la contracción muscular, la secreción de glándulas exocrinas, la liberación de neurotransmisores y hormonas, la activación de enzimas y fenómenos de citotoxicidad. El Ca2+ puede fijarse directamente a las proteínas o el efecto puede estar mediado por otras proteínas fijadoras de Ca2+. El DAG estimula a la proteincinasa C (PKC), cuyas isoenzimas se traslocan a la membrana por la elevación de Ca2+, actuando ambos mensajeros de manera sinérgica.
La PKC modifica canales iónicos, receptores y enzimas, lo que supone una modificación de la secreción celular, la activación de plaquetas, la regulación de la expresión de genes, procesos de crecimiento celular y diferenciación.
Fosfolipasa D
Hidroliza preferentemente la fosfatidilcolina, produciendo ácido fosfatídico y colina. Su actividad está regulada por isoenzimas de la PKC.
Las proteínas G pueden activar canales iónicos por mecanismos:
- Directos: la proteína G opera directamente sobre la molécula del canal. La subunidad α o el complejo βγ pueden ser responsables.
- Indirectos: la proteína G provoca la liberación de segundos mensajeros, que actúan sobre el canal.
Mecanismos de Regulación de los Receptores 7TM
Desensibilización
La desensibilización se manifiesta como una falta de respuesta tras una activación sostenida de estos receptores.
Este proceso se lleva a cabo por modificaciones postraduccionales sobre los receptores, y mecanismos de transcripción y traducción. Esto implica diferentes modificaciones y asociaciones con proteínas que modifican las respuestas del receptor.
En la porción intracelular del receptor, principalmente en la cola citoplasmática C terminal, existen aminoácidos que pueden ser fosforilados por cinasas, como PKA, PKC y otras cinasas específicas de estos receptores.
La fosforilación por PKA y PKC afecta varios sustratos (desensibilización heteróloga) e implica una modificación del estado funcional del receptor, reduciendo su interacción con la proteína G. La fosforilación por las GRK es selectiva de estos receptores (desensibilización homóloga). Al receptor fosforilado se unen las β-arrestinas. Tras la fosforilación, los receptores pueden reactivarse por fosfatasas, interiorizarse por endocitosis y degradarse, siendo reemplazados por receptores de nueva síntesis.
La desensibilización no es un fenómeno de inactivación, sino un ciclo que permite otras señales.