Regulación del Ciclo del Ácido Cítrico y Glucólisis

Ciclo del Ácido Cítrico

Reacciones del Ciclo

El arseniato inhibe la reacción, lo que ocasiona acumulación de α-cetoglutarato.

El metabolismo hacia delante del succinato, que produce la regeneración del oxalacetato, tiene la misma secuencia de reacciones químicas que ocurren en la β oxidación de los ácidos grasos: deshidrogenación para formar el doble enlace C=C, adición de agua para formar el grupo hidroxilo y otra deshidrogenación para formar el grupo oxo del oxalacetato.

La succinil CoA se convierte en succinato a través de la succinato tiocinasa. Éste es el único ejemplo de fosforilación a nivel de sustrato en el ciclo.

En la primera reacción de deshidrogenación, con la formación de fumarato, se utiliza como catalizador la succinato deshidrogenasa, la cual contiene FAD y centros hierro-azufre (Fe:S).

La fumarasa (fumarato hidratasa) cataliza la adición de agua sobre el doble enlace del fumarato, y produce malato.

La malato deshidrogenasa convierte el malato en oxalacetato, una reacción que requiere NAD⁺.

Aunque el equilibrio de esta reacción favorece mucho al malato, el flujo neto es en dirección del oxalacetato debido a la eliminación continua de oxalacetato (ya sea para formar citrato, como sustrato para la glucogénesis, o para experimentar una transaminación a aspartato) y también como resultado de la reoxidación continua de NADH.

Producción de ATP

Por cada vuelta del ciclo se forman doce moléculas de ATP.

Como resultado de las oxidaciones catalizadas por las deshidrogenasas se producen:

• Tres moléculas de NADH, cuyos equivalentes reductores son transferidos a la cadena respiratoria, donde la reoxidación de cada NADH produce tres ATP y la reoxidación de FADH₂ produce dos ATP.
• Además se forma un ATP (o GTP) en la fosforilación a nivel de sustrato catalizada por la succinato tiocinasa (a partir de la conversión de succinil-CoA a succinato).

Papel de las Vitaminas

Cuatro vitaminas B son esenciales en el ciclo:

1. La riboflavina en la forma de flavin adenin dinucleótido (FAD), un cofactor en el complejo de α-cetoglutarato deshidrogenasa y en la succinato deshidrogenasa.
2. La niacina, en forma de nicotinamida adenin dinucleótido (NAD), la coenzima para tres deshidrogenasas del ciclo, isocitrato deshidrogenasa, α-cetoglutarato deshidrogenasa y malato deshidrogenasa.
3. La tiamina (Vit B₁) como difosfato de tiamina, la coenzima para la descarboxilación en la reacción de la α-cetoglutarato deshidrogenasa.
4. El ácido pantoténico, como parte de la coenzima A, el cofactor unido a residuos de ácido carboxílico “activos”, como la Acetil-CoA y la succinil CoA.

Papel del Ciclo en el Metabolismo

El ciclo del ácido cítrico no es sólo una vía para la oxidación de unidades de dos carbonos, también es una vía importante para la interconexión de metabolitos que surgen de la transaminación y desaminación de los aminoácidos.

• Proporciona los sustratos para la síntesis de aminoácidos por transaminación, así como para la gluconeogénesis y la síntesis de ácidos grasos.
• Debido a que funciona tanto en procesos oxidativos como sintéticos es anfibólico.

Relación con la Síntesis de Ácidos Grasos

La Acetil-CoA formada a partir del piruvato es el elemento básico para la síntesis de los ácidos grasos de cadena larga en los no rumiantes (en los rumiantes se obtiene directamente del acetato).

• La piruvato deshidrogenasa es una enzima mitocondrial, y la síntesis de ácidos grasos es una vía citosólica, pero la membrana mitocondrial es impermeable a la acetil-CoA.
• La acetil-CoA se obtiene en el citosol a partir de citrato sintetizado en la mitocondria, que se transporta al citosol y se fragmenta en una reacción catalizada por la ATP-citrato liasa.

Glucólisis

La glucólisis es la vía principal para el metabolismo de la glucosa, ocurre en el citosol de todas las células. Es única en cuanto a que funciona en forma aeróbica o anaeróbica. El producto en aerobiosis es piruvato y en anaerobiosis es lactato.

Funciones de la Glucólisis

• La generación de moléculas de alta energía (ATP y NADH) como fuente de energía celular en procesos de respiración aeróbica (presencia de oxígeno) y fermentación (ausencia de oxígeno).
• La generación de piruvato que pasará al ciclo de Krebs, como parte de la respiración aeróbica.
• La producción de intermediarios de 6 y 3 carbonos que pueden ser utilizados en otros procesos celulares.

Fase de Gasto de Energía (ATP)

Esta primera fase de la glucólisis consiste en transformar una molécula de glucosa en dos moléculas de gliceraldehído.

1^er Paso: Hexoquinasa

La primera reacción de la glucólisis es la fosforilación de la glucosa, para activarla.

Esta activación ocurre por la transferencia de un grupo fosfato del ATP, una reacción catalizada por la enzima hexoquinasa, la cual puede fosforilar (añadir un grupo fosfato) a moléculas similares a la glucosa, como la fructosa y manosa.

El hígado y las células β de los islotes pancreáticos también contienen una isoenzima de la hexocinasa, la glucocinasa, cuya Km es mucho mayor que la concentración intracelular normal de glucosa.

La función de la glucocinasa en el hígado es extraer glucosa de la sangre después de consumir alimentos. En el páncreas indica mayor disponibilidad de glucosa y causa secreción de insulina.

2do Paso: Glucosa 6-fosfato Isomerasa

En esta reacción, la glucosa-6-fosfato se isomeriza a fructosa-6-fosfato, mediante la enzima glucosa-6-fosfato isomerasa. La isomerización ocurre en una reacción de 4 pasos, que implica la apertura del anillo y un traspaso de protones a través de un intermediario cis-enediol.

Puesto que la energía libre de esta reacción es igual a +1,7 kJ/mol la reacción es no espontánea y se debe acoplar.

3er Paso: Fosfofructoquinasa-1

Fosforilación de la fructosa 6-fosfato en el carbono 1, con gasto de un ATP, a través de la enzima fosfofructoquinasa-1 (PFK1).

También este fosfato tendrá una baja energía de hidrólisis.
Por el mismo motivo que en la primera reacción, el proceso es irreversible.
La irreversibilidad es importante, ya que la hace ser el punto de control de la glucólisis.