Regulación Metabólica en Ayuno: Glucagón y Enzimas Clave
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Regulación Metabólica Durante el Ayuno
Señalización del Glucagón
En ayuno, la hormona predominante es el glucagón. Es decir, hay un aumento de la relación Glucagón/Insulina (G/I), lo que promueve la unión del glucagón a su receptor. Esta unión provoca un cambio conformacional en la proteína G asociada.
La proteína G es una proteína que posee tres subunidades: alfa, beta y gamma. La subunidad alfa se encuentra unida a GDP. El cambio conformacional ocurrido dentro de la proteína G tras la unión del ligando a su receptor provoca un nuevo cambio conformacional en la subunidad alfa-GDP, en la cual esta disminuye su afinidad por GDP y aumenta su afinidad por GTP, el cual desplaza al GDP.
Cuando aumenta la afinidad de la subunidad alfa por GTP, se genera un nuevo cambio conformacional dentro de la proteína G que trae como consecuencia que la subunidad alfa pierda afinidad por las subunidades beta y gamma, de las cuales se disocia para transducir o difundir a través de la membrana, activando a la Adenilato Ciclasa.
La Adenilato Ciclasa es una enzima que cataliza la formación de AMPc a partir de ATP. El AMPc es un modulador alostérico positivo de la PKA (Proteína Quinasa A).
Activación de la PKA
La PKA es una proteína tetramérica que posee cuatro subunidades: dos reguladoras y dos catalíticas. El AMPc se une a las subunidades reguladoras de la PKA, dejando libres las subunidades catalíticas para fosforilar a sus sustratos.
En el contexto del ayuno, la PKA activa fosforila, entre otras, a la Piruvato Quinasa (a nivel hepático), inactivándola por fosforilación, y a la Enzima Dual.
La Enzima Dual (PFK-2/FBPase-2)
La Enzima Dual es una enzima bifuncional que posee doble actividad catalítica: una actividad quinasa (representada por la Fosfofructoquinasa-2 o PFK-2) y una actividad fosfatasa (representada por la Fructosa 2,6-bifosfatasa o FBPase-2).
En situación de ayuno, la Enzima Dual es fosforilada por la PKA. Esta fosforilación promueve su actividad fosfatasa (FBPase-2) e inhibe su actividad quinasa (PFK-2). Por lo tanto, se sintetiza fructosa 6-fosfato a partir de fructosa 2,6-bifosfato por acción de la actividad Fructosa 2,6-bifosfatasa de la enzima.
Consecuencias Metabólicas: Glucólisis y Gluconeogénesis
Esto trae como consecuencia que disminuya la concentración de fructosa 2,6-bifosfato. La fructosa 2,6-bifosfato es un modulador alostérico positivo de la Fosfofructoquinasa I (PFK-1), enzima reguladora clave de la glucólisis.
Por lo tanto, al disminuir la concentración de este modulador alostérico positivo de la PFK-1, se desfavorece la glucólisis.
Asimismo, la fructosa 2,6-bifosfato es un modulador alostérico negativo de la Fructosa 1,6-bifosfatasa, enzima alostérica reguladora de la vía de la gluconeogénesis.
Por tanto, en ayuno, al estar la Enzima Dual fosforilada (lo que disminuye la fructosa 2,6-bifosfato) y disminuir las concentraciones de fructosa 2,6-bifosfato, se está favoreciendo la gluconeogénesis.