Ruta Metabólica de la Gluconeogénesis: Funcionamiento y Regulación

Gluconeogénesis: La Ruta Anabólica de Síntesis de Glucosa

La gluconeogénesis es la ruta anabólica encargada de sintetizar glucosa a partir de compuestos no glucídicos, tales como:

• Aminoácidos (ej., alanina)
• Lactato/Piruvato
• Glicerol (compuestos de 3 átomos de carbono)

La glucosa generada pasa a la sangre para abastecer a todos los tejidos.

Reacciones de la Gluconeogénesis

La glucólisis es una ruta universal en todos los seres vivos que convierte la glucosa en piruvato. La gluconeogénesis también es universal, pero realiza el proceso inverso, convirtiendo piruvato en glucosa. En la glucólisis existen tres pasos prácticamente irreversibles, que por lo tanto requieren enzimas diferentes para realizarlos en la gluconeogénesis.

Primer Paso: Fosforilación del Piruvato en Fosfoenolpiruvato

Para realizar este paso se requiere una secuencia de reacciones en las que participan enzimas mitocondriales y citoplásmicas:

1. El piruvato del citoplasma entra en la mitocondria a través de un transportador o es generado en su interior a partir de la transaminación de alanina (degradación de proteínas). La enzima piruvato-carboxilasa convierte el piruvato en oxalacetato.
2. El oxalacetato, al no poder salir de la mitocondria (no hay transportador específico), se reduce a malato mediante la malato deshidrogenasa mitocondrial (misma enzima que en el ciclo de Krebs). Se consume un NADH para reducir al oxalacetato y generar malato.
3. El malato sale de la mitocondria utilizando el transportador malato-alfa-cetoglutarato y en el citoplasma se reoxida a oxalacetato mediante la enzima malato-deshidrogenasa citoplásmica (generando NADH).
4. Por acción de la fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa, el oxalacetato se convierte en fosfoenolpiruvato con consumo de energía (GTP).

Mientras que la conversión de fosfoenolpiruvato en piruvato en la glucólisis rendía 1 ATP, en la reacción inversa de la gluconeogénesis se produce el consumo de 2 enlaces de alta energía (1 ATP en la carboxilación del piruvato y 1 GTP en la fosforilación del oxalacetato).

Esta serie de reacciones consigue preservar los almacenes de NADH citosólico, incluso aumentarlos con la generación de NADH (oxidación de malato a oxalacetato), que se usará para la reducción de 1,3-bisfosfoglicerato en gliceraldehído 3-fosfato. Otro motivo para esta complejidad es la presencia de la piruvato carboxilasa exclusivamente en la mitocondria.

Segundo Paso: Hidrólisis de la Fructosa-1,6-bisfosfato a Fructosa-6-fosfato

Esta reacción está catalizada por la fructosa-1,6-bisfosfatasa.

Tercer Paso: Desfosforilación de la Glucosa-6-fosfato a Glucosa Libre

Esta reacción, catalizada por la glucosa-6-fosfatasa, se realiza en el retículo endoplásmico de los hepatocitos (y células renales) y es la misma reacción descrita para la glucogenólisis hepática.

Balance Global

La ecuación neta de la gluconeogénesis a partir de piruvato es:

2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 4 H₂O → Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD⁺ + 2 H⁺

Precursores de la Gluconeogénesis

Esta ruta se inicia no solo con piruvato, sino también con muchos de los metabolitos intermediarios del ciclo de Krebs, ya que en dicha ruta se pueden convertir en oxalacetato, un metabolito clave de la gluconeogénesis.

Los aminoácidos glucogénicos, cuyos esqueletos carbonados se degradan a estos intermediarios, pueden generar glucosa. De todos ellos, la alanina y la glutamina son los más importantes, ya que después de liberarse del grupo amino en las mitocondrias, sus esqueletos carbonados se desvían hacia la gluconeogénesis.

Cuando se realiza un fuerte ejercicio muscular, la formación de piruvato por la glucólisis es muy rápida, impidiendo que continúe su oxidación a través del ciclo de Krebs por insuficiencia en el nivel de oxígeno. Se dice que el músculo está en condiciones anaerobias. El piruvato se convierte en lactato, que puede ser transportado al hígado para la gluconeogénesis (Ciclo de Cori).

Regulación de la Gluconeogénesis

La regulación es crucial para evitar ciclos fútiles con la glucólisis. El principal metabolito que sirve como modulador alostérico negativo para el complejo piruvato-deshidrogenasa (que canaliza el piruvato hacia el ciclo de Krebs) y positivo para la piruvato-carboxilasa (primer paso de la gluconeogénesis) es el acetil-CoA. Un nivel alto de acetil-CoA indica abundancia de sustratos energéticos o degradación de ácidos grasos, favoreciendo la gluconeogénesis.

Otra de las enzimas específicas de la gluconeogénesis también presenta regulación alostérica: la fructosa-1,6-bisfosfatasa. Esta enzima está regulada por la carga energética: altos valores de AMP o ADP (indicadores de baja energía) inhiben la enzima, mientras que el ATP (indicador de alta energía) aumenta su actividad. Además, es inhibida por la fructosa-2,6-bisfosfato, un potente regulador que activa la glucólisis.

La regulación hormonal (principalmente por glucagón e insulina) también juega un papel fundamental, afectando la expresión génica y la fosforilación/desfosforilación de las enzimas clave.