Síntesis de ATP y Regulación de la Glucólisis

Síntesis de ATP

La enzima F1 cataliza la síntesis de ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico (Pi). Este proceso se impulsa mediante la fuerza protón-motriz generada por el gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial interna. Dicha fuerza causa la rotación del anillo c, que a su vez induce el giro de la subunidad γ (gamma).

Cada rotación de 120 grados de la subunidad γ provoca cambios conformacionales en los centros catalíticos de las subunidades β (beta) de los dímeros αβ (alfa-beta). Estos cambios hacen que los centros de unión a nucleótidos alternen entre tres estados:

• Estado abierto (O): En esta conformación, el centro puede unir y liberar nucleótidos libremente.
• Estado relajado (L): El centro une ADP y Pi con suficiente afinidad para evitar su liberación.
• Estado tenso (T): En este estado, se cataliza la formación del enlace fosfodiéster entre ADP y Pi para generar ATP. La liberación de ATP no es posible en esta conformación.

Las tres subunidades β interactúan de manera coordinada, de modo que cuando una se encuentra en el estado O, otra está en el estado L y la restante en el estado T.

La síntesis de ATP comienza en el estado L con la unión de ADP y Pi. La rotación de la subunidad γ induce el cambio al estado T, donde se produce la condensación de ADP y Pi para formar ATP. Finalmente, el estado O permite la liberación del ATP, y el ciclo se reinicia con el regreso al estado L. El paso que requiere energía en este proceso es la liberación del ATP, no su síntesis.

Regulación de la Glucólisis

La glucólisis se regula principalmente en tres puntos, a través de tres enzimas clave:

Hexoquinasa

Existen cuatro isoformas de la hexoquinasa (I, II, III y IV). Las tres primeras tienen una Km baja, lo que significa que alcanzan altas velocidades de reacción con bajas concentraciones de sustrato (glucosa). Estas isoformas son inhibidas por el producto de la reacción, la glucosa-6-fosfato (Glu6P).

La hexoquinasa IV (glucoquinasa), presente principalmente en el hígado, tiene una Km alta y no es inhibida por Glu6P. Esto la convierte en una enzima reguladora clave en la glucólisis hepática.

Las hexoquinasas I, II y III presentan una cinética hiperbólica, mientras que la hexoquinasa IV muestra una cinética sigmoidea debido a su alta Km y su papel regulador.

Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1)

La PFK-1 es una enzima alostérica, es decir, su actividad se regula mediante la unión de moléculas efectoras en sitios distintos al sitio activo. Esta enzima presenta cooperatividad en la unión del sustrato, y su cinética puede ser modulada por diferentes sustancias.

Activadores alostéricos:

• Altos niveles de ADP y AMP (indicadores de baja energía celular)
• Fructosa-2,6-bifosfato (un potente activador)

Inhibidores alostéricos:

• Altos niveles de ATP (indicadores de alta energía celular)
• Citrato (un intermediario del ciclo de Krebs)

Piruvato Quinasa

La piruvato quinasa se regula mediante dos mecanismos: modificación covalente y regulación alostérica.

Regulación por modificación covalente (hígado):

• El glucagón, una hormona que se libera cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos, activa una cascada de señalización que lleva a la fosforilación de la piruvato quinasa.
• La fosforilación inactiva la enzima, disminuyendo la velocidad de la glucólisis.

Regulación alostérica (todos los tejidos glucolíticos):

• La fructosa-1,6-bifosfato, un intermediario de la glucólisis, activa la piruvato quinasa.
• El acetil-CoA, los ácidos grasos de cadena larga y la alanina (proveniente de la transaminación del piruvato) inhiben la enzima.