Técnicas de Formulación y Control de Calidad en la Industria Farmacéutica

Consideraciones para el Estudio del Secado de Materiales

Sección 1: Consideraciones para el estudio del secado de un material

Sensibilidad al calor, características físicas, asepsia, naturaleza del líquido a extraer.

Sección 2: Eficiencia del Secado

Gran superficie para transferencia de calor, transferencia eficaz del calor por unidad de superficie, transferencia eficaz de la masa del H₂O evaporada a través de las capas limítrofes, extracción eficaz del vapor.

Conceptos Clave en el Secado

• Humedad de Equilibrio (HE): Se alcanza cuando un cuerpo higroscópico en contacto con aire en condiciones determinadas iguala su presión de vapor de H₂O en el sólido con la presión de vapor de H₂O en el aire.
• Humedad Libre (HLib): Humedad Total (HT) - Humedad de Equilibrio (HE).
• Humedad Ligada (HL): Humedad mínima del sólido para que deje de comportarse como higroscópico. Humedad mínima de equilibrio con aire saturado.
• Humedad No Ligada (HNL): Humedad Total (HT) - Humedad Ligada (HL). La cantidad de H₂O no está afectada por la presencia del sólido.

Períodos del Secado

• Inicial (A-B): Período de inducción, puede no existir.
• Velocidad Constante (B-C): Velocidad de secado constante. La humedad de la superficie del material a secar es la que se remueve en esta etapa por vaporización.
• Primer Período de Velocidad Descendente (C-D): El contenido de humedad al final del período de velocidad constante es el contenido crítico. Al alcanzarse esto, la velocidad de secado comienza a disminuir, llega al valor 0 cuando la Humedad Libre (HLib) se anula.
• Segundo Período de Velocidad Descendente: Representa las condiciones correspondientes a una velocidad de secado totalmente independiente de las condiciones externas.

Factores que Afectan la Velocidad de Secado

La velocidad de secado es función de: producto a secar, cantidad inicial de líquido, superficie a secar, sensibilidad del producto al calor. Un secado lento causa alteraciones perjudiciales antes de que el proceso termine, debido a la acción de enzimas, hongos y bacterias. Un secado rápido endurece la capa superficial de las células e impide la evaporación.

Molienda, Tamizado y Homogeneización

Pulverización

Proceso de reducción por medios mecánicos del tamaño de partícula de sólidos pulverulentos.

Beneficios de la Reducción de Tamaño

• Incremento en el valor de su superficie específica, importante en el caso de principios activos (p.a.) de reducida hidrosolubilidad.
• Incremento en la biodisponibilidad del p.a.
• Mejor uniformidad de contenido de dosis del fármaco.
• Controlar el proceso de sedimentación de suspensiones.

Mecanismos de Pulverización

• Compresión: Mortero, molino de muelas, fresadora. Hay fricción también (sólidos amorfos o cristalinos).
• Impacto: Molino de martillos (10000 rpm), ideal para materiales quebradizos.
• Corte: Molino de cuchillas (200-900 rpm), pulverización gruesa o intermedia.
• Fricción: Trituradora de rodillos, el material sufre cizallamiento.

Equipos de Pulverización

• Martillos: Impacto + roce; quebradizos, no abrasivos o poco abrasivos; fibrosos, adhesivos bajo punto de fusión.
• Cuchillas: Corte; fibrosos; duros, friables, abrasivos.
• Rodillos: Compresión; >75 µm; blandos; abrasivos, fibrosos.
• Bolas: Impacto + roce; moderadamente duros, abrasivos; fibrosos blandos.
• Micronizadores: Roce + impacto; moderadamente duros, friables; fibrosos adhesivos.

Tipos de Mezcladores

• Móviles: Realizan un movimiento de rotación de los recipientes que contienen los componentes de la mezcla; tipo difusivo; materiales friables, productos cohesivos; doble cono, en V, cúbico y cilíndrico.
• Estáticos con Agitación Interna: Constituidos por recipientes fijos que contienen en su interior los elementos necesarios para impulsar el movimiento del material a mezclar; tipo convectivo; materiales no friables; mezclador de cintas, orbitales de tornillo interno, doble Z y planetario.
• Estáticos: El mezclado se produce por la progresión del material en su interior; tipo convectivo; material que se segrega; máquinas de comprimir.

Formas Farmacéuticas Sólidas

Dispersiones de Polvos

Preparaciones constituidas por partículas sólidas, libres, secas y más o menos finas.

Cápsulas

Preparaciones de consistencia sólida formadas por una cubierta dura o blanda, de forma y capacidad variables, que contienen generalmente una dosis única de p.a.

Tipos de Cápsulas

• Duras: Constituidas por dos piezas cilíndricas abiertas por uno de los extremos (cabeza) y de base hemisférica (cuerpo). Llenado: por picoteo (colocando el cuerpo invertido, se aprieta la boca del mismo sobre el polvo efectuando repetidos movimientos de picoteo y rotación); por capsulero (semiautomático).
• Límite de aceptabilidad: 90-110% del peso total de la cápsula. (Si cada uno de los pesos de las cápsulas se encuentran dentro de estos límites, la USP los da como satisfactorio).
• Blandas: Constituidas por una cubierta más gruesa que las duras.
• Gastrorresistentes: Capaces de resistir al jugo gástrico y liberar el p.a. en el jugo intestinal. Se preparan a partir de cápsulas con cubierta dura o blanda.
• De Liberación Modificada: Duras o blandas cuyo contenido o cubierta se preparan por un proceso especial destinado a modificar la velocidad o el lugar de la liberación del p.a.

Polvos

• Polvos Preparados a Concentración Determinada: Constituyen una preparación multidosis específica, oficinal o magistral.
• Polvos Dosificados: Se fraccionan en dosis unitarias. Ejemplos: cápsulas, comprimidos, cápsulas amiláceas.

Comprimidos

Armado de la Máquina de Comprimir

1. Primero el punzón inferior y ajuste.
2. La matriz en la platina y ajuste.
3. Colocar la platina en la máquina y no ajustarla.
4. Colocar el punzón superior en el orificio de la matriz.

Puesta a Punto

Enrasar y centrar.

Defectos en Comprimidos

Grietas/Roturas

• Matriz rajada.
• Matriz dilatada.
• Matriz con orificio dentado o mellado.
• Punzones con biseles aplastados.
• Punzón inferior muy gastado.
• Nivel del punzón inferior por debajo de la matriz durante la expulsión.

Dureza < (menor)

• Insuficiente presión durante la compresión.
• Insuficiente material aglutinante.
• Deficiente distribución del material aglutinante.
• Compresión a velocidad excesiva.
• Humedad residual por debajo de los niveles recomendados.
• Exceso de lubricante hidrófobo.
• Excesivo tiempo de mezclado con lubricante hidrófobo.

Dureza > (mayor)

• Excesiva presión durante la compresión.
• Excesiva cantidad de aglutinante.
• Sobre amasado con el aglutinante.
• Diferencia en el largo de los punzones inferiores y/o superiores.

Capping

• Exceso de polvo fino.
• Granulado muy seco o muy húmedo.
• Exceso de presión durante la compresión.
• Poco lubricante.

Controles de Calidad en Comprimidos

• Caracteres organolépticos, geométricos.
• Dureza: Fuerza necesaria para romper (Newtons).
• Friabilidad.
• Caracteres posológicos: Contenido.
• Biodisponibilidad: Tiempo de desintegración.

Microencapsulación

Ventajas de la Microencapsulación

• Enmascarar sabores.
• Permitir la liberación sostenida.
• Evitar problemas de incompatibilidades.
• Protección ácida del estómago.

Métodos de Microencapsulación

Gelificación Iónica

Suspender el compuesto a encapsular en una solución acuosa de alginato sódico, adicionar mediante goteo, sobre una solución acuosa de Cl₂Ca, que se encuentra sometida a una velocidad de agitación. Se produce una membrana transitoria de alginato cálcico que es insoluble en H₂O, pero permeable. Se puede obtener una membrana definitiva por adición de una solución de policatiónica, que reemplaza a los Ca⁺⁺ de la superficie de las cápsulas, produciendo la reticulación de la misma. Tamaño >1000 µm.

Polimerización Interfacial

La hexametilendiamina se disuelve en H₂O y el cloruro de sebacoilo se disuelve en un disolvente orgánico. Se incorpora la fase acuosa a la orgánica, que contiene un agente tensoactivo, que da lugar a una emulsión (W/O). Ambos monómeros migran a la interfaz agua/aceite, produciendo una policondensación que forma microcápsulas. Eliminación del disolvente por centrifugación. Lavados sucesivos para eliminar el tensoactivo. Obtención de microcápsulas de poliamida.

Recubrimiento por Lecho Fluido

Partículas de medicamento en una malla; estas partículas se mantienen en suspensión gracias a la circulación de una corriente de aire en sentido ascendente. En la parte inferior del sistema, se introducen finas gotículas del recubrimiento, las cuales se depositan sobre las partículas de medicamento. La corriente de aire desplaza las partículas recubiertas hacia la parte superior del sistema donde se produce la solidificación de la cubierta y, finalmente, caen de nuevo (se repite). Tamaño >100 µm.

Coacervación

Dispersión del compuesto (líquido o sólido) en una solución de polímero/s formador/es de cubierta. Inducción de coacervación por: cambio en la temperatura, pH y adición de un no solvente, una sal o un polímero incompatible. Se observa que el sistema sufre una opalescencia y las gotículas de coacervado presentan una apariencia semejante a la de una emulsión. Coalescencia de las gotículas de coacervado para formar una cubierta continua alrededor de los núcleos. Endurecimiento de la cubierta de coacervado: enfriamiento y añadiendo un agente reticulante. Aislar las micropartículas por centrifugación o filtración. Tamaño 1-1000 µm.

Granulación Húmeda (GH)

Se utiliza para ingredientes activos estables en medio acuoso/hidroalcohólico y a temperaturas relativamente altas.

Pasos de la Granulación Húmeda

1. Tamizado del p.a. y diluyente.
2. Mezclado.
3. Preparación del aglutinante.
4. Humectación-amasado.
5. Tamizado o molienda húmeda.
6. Secado en estufa.
7. Tamizado o molienda en seco.
8. Tamizado del lubricante.
9. Adición del lubricante.
10. Compresión.

Granulación Seca (GS)

No se utiliza solvente líquido debido a que la estabilidad del p.a. se altera; el aglutinante adecuado brinda las propiedades de cohesión.

Pasos de la Granulación Seca

1. Tamizado del p.a., diluyente y ligante.
2. Tamizado del lubricante.
3. Mezclado del p.a. + diluyente + ligante.
4. Precompresión.
5. Molienda de pastillones.
6. Mezclado con lubricante.
7. Compresión.

Compresión Directa (CD)

Mezcla de polvos, compresión, tableta-comprimido. Los granulados deben reunir características adecuadas para su compresión, se determina mediante los siguientes parámetros:

• Tamaño de Partícula: Técnicas: tamizado, microscopía óptica, sedimentación.
• Densidad: Afecta la fluidez de los polvos, pueden ser verdadera, aparente y de polvo compacto.
• Índice de Haussner: Densidad aparente / Densidad compacta.
• Reología: Velocidad de flujo, ángulo de reposo.