Tipos de Antibióticos: Farmacocinética, Farmacodinamia y Uso Clínico

Clasificación de Antibióticos y Mecanismos de Acción

Tetraciclinas

• Mecanismo de acción: Bacteriostático. Inhiben la síntesis de proteínas al bloquear la traducción. Se unen reversiblemente a la subunidad 30S del ribosoma, distorsionándola para que el anticodón del ARNt no pueda alinearse con el codón del ARNm, impidiendo la elongación e iniciación de la síntesis proteica.
• Estructura química: Tetracíclica. Núcleo central de octahidronaftaceno.
• Clasificación por generación:
  • Primera generación: Clortetraciclina, oxitetraciclina (obtenidas de Streptomyces a finales de los años 40), tetraciclina, demeclociclina (obtenida de Streptomyces en la década del 50), rolitetraciclina, limeciclina, clomociclina (derivados semisintéticos, hidrosolubles).
  • Segunda generación: Metaciclina, doxiciclina, minociclina (derivados semisintéticos).
  • Tercera generación: Glicilciclinas (grupo más reciente).
• Clasificación por vida media:
  • Corta (6-8 horas): Clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina.
  • Intermedia (12-14 horas): Demeclociclina, metaciclina.
  • Larga (16-18 horas): Doxiciclina, minociclina.
• Espectro de acción:
  • Cocos:
    • Gram positivos: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus.
    • Gram negativos: Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae.
  • Bacilos:
    • Gram positivos: Bacillus anthracis, Clostridium spp, Listeria monocytogenes.
    • Gram negativos: Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Borrelia recurrentis, Escherichia coli.
  • No son sensibles a Pseudomona aeruginosa.
• Mecanismos de resistencia:
  • Mutación del sitio blanco (subunidad 30S del ribosoma) que impide la unión de la tetraciclina.
  • Inactivación del antibiótico.
  • Excreción del antibiótico mediante transporte activo por bombas de eflujo.
• Características: Se absorben rápidamente, tienen un amplio espectro y penetran bien en los tejidos, excepto en el SNC. Son útiles contra Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia. Indicadas para shigelosis y cólera.
• Toxicidad: Depósito en huesos (causando deformidad y retraso del crecimiento) y dientes (causando cambio de color, pigmentación e hipoplasia). Contraindicadas en niños y embarazadas. No se deben tomar con leche.
• Indicaciones terapéuticas: Brucelosis, cólera, leptospirosis, infecciones por Rickettsias, enfermedad de Lyme, infecciones por Chlamydia, granuloma inguinal, neumonía atípica por Mycoplasma, Chlamydia y Legionella, acné, Plasmodium falciparum, enfermedad ulceropéptica, bronquitis crónica, diarrea del viajero.

Cloranfenicol

• Uso principal: Tratamiento de la fiebre tifoidea.
• Estructura química: Originalmente producido por Streptomyces, ahora se sintetiza químicamente.
• Mecanismo de acción: Bacteriostático. Inhibe la síntesis de proteínas al unirse a la enzima peptidil transferasa de la subunidad 50S del ribosoma, inhibiendo el enlace peptídico. La bacteria puede generar una enzima que inactiva el grupo carbonilo del cloranfenicol, inhibiendo su sitio de unión y su acción farmacológica.
• Mecanismo de resistencia: Inactivación del antibiótico por la enzima cloranfenicol acetiltransferasa (CAT).
• Espectro de acción y toxicidad: Se absorbe bien en los tejidos, incluyendo el SNC. Es el antibiótico de primera elección en infecciones por: Salmonella (fiebre tifoidea), Haemophilus influenzae, productores de betalactamasas, meningococos en alérgicos a la penicilina (meningitis), infecciones anaerobias o mixtas del SNC, Chlamydia y Rickettsia.
• Toxicidad: Anemia reversible, anemia aplásica (rara, disfunción grave de la médula ósea).

Macrólidos

• Características: Antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos. Se utilizan en el tratamiento de infecciones por bacterias intracelulares.
• Estructura química: Anillo lactónico al que se unen uno o más desoxiazúcares.
• Clasificación por número de átomos en el anillo lactónico:
  • 14 átomos: Eritromicina, claritromicina, diritromicina, roxitromicina.
  • 15 átomos: Azitromicina.
  • 16 átomos: Espiramicina, rokitamicina, josamicina.
  • 17 átomos: Telitromicina.
• Propiedades: Bases débiles, ligeramente solubles en agua (1%), baja toxicidad, resistencia cruzada. Pueden ser bacteriostáticos o bactericidas (dependiendo de la concentración). Presentan efecto postantibiótico. Metabolismo hepático a través del citocromo P450-3A4.
• Mecanismo de acción: Inhiben la síntesis de proteínas al unirse por puentes de hidrógeno al dominio V del ARNr 23S de la subunidad 50S del ribosoma.
• Espectro de acción y mecanismos de resistencia:
  • Resistencia intrínseca: El macrólido no atraviesa la membrana bacteriana por un efecto de permeabilidad.
  • Modificación del ARNr: Altera la afinidad por el antibiótico.
  • Bomba de flujo: Expulsa el antibiótico específico (principalmente contra macrólidos de 14 y 15 átomos).
  • Modificación enzimática: Esterasas que producen hidrólisis de la estructura química.

Lincosamidas

• Características: Grupo relativamente nuevo de antibióticos. Compuestos por un aminoácido unido a un aminoazúcar.
• Comparación con macrólidos: Espectro antibacteriano y mecanismo de acción superponibles a los macrólidos.
• Clindamicina vs. Lincomicina: La clindamicina mejora las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la lincomicina. Presenta una absorción oral más elevada, mayor potencia antibiótica, menor incidencia de efectos colaterales y mayor efecto sobre infecciones anaerobias graves por Bacteroides (B. fragilis) y otros anaerobios resistentes a la penicilina que con frecuencia participan en infecciones mixtas.
• Mecanismo de acción: Superponible al de los macrólidos, actúan en la subunidad 50S del ribosoma.
• Espectro de acción: Staphylococcus aureus (sensible y resistente a meticilina), Streptococcus pneumoniae (sensible y resistente a penicilina), Streptococcus pyogenes (sensible a penicilina), especies de Enterococcus, Helicobacter pylori, especies de Bacteroides, Clostridium perfringens y otras especies de Clostridium.
• Usos terapéuticos: Infecciones del aparato genital femenino, infecciones de vías respiratorias altas, pie diabético, infecciones de la piel, osteomielitis, cirugía de cabeza y cuello (para disminuir la incidencia de complicaciones infecciosas), vaginosis bacteriana, neumonía, úlceras infectadas.

Antibiograma y Susceptibilidad Bacteriana

• Antibiograma: Prueba para determinar la susceptibilidad de una bacteria a un antibiótico (si la bacteria es sensible o resistente). La susceptibilidad antimicrobiana, junto con la identidad de la bacteria aislada y ciertos factores del huésped, constituyen las bases para la elección de una terapia antimicrobiana adecuada.
• Concentración inhibitoria mínima (CIM): Mínima concentración de antimicrobiano que inhibe el crecimiento bacteriano después de 18-24 horas de incubación.
• Concentración bactericida mínima (CBM): Mínima concentración capaz de reducir en un 99.9% la densidad de población bacteriana.

Métodos de Antibiograma

• Antibiograma por dilución: Técnica de referencia en la mayoría de los estudios clínicos de susceptibilidad a antimicrobianos. Entrega un resultado cuantitativo. Se puede realizar en medio líquido (dilución en caldo) o en medio sólido (dilución en agar). Es un método complejo.
• Antibiograma por difusión (técnica de Kirby-Bauer): Método más usado. Es práctico, sencillo de realizar e implementar. Permite analizar un gran número de antibióticos al mismo tiempo y bajo las mismas condiciones. Entrega un resultado cualitativo o semicuantitativo.

Factores que Afectan la Actividad Antibacteriana In Vitro

• pH del medio de cultivo.
• Componentes del medio de cultivo: Pueden antagonizar al antibiótico (por ejemplo, el extracto de levadura antagoniza a las sulfonamidas).
• Estabilidad del medicamento: Algunos antibióticos se inactivan a la temperatura de cultivo (por ejemplo, clortetraciclina y, en menor grado, penicilina).
• Tamaño del inóculo: A mayor inóculo, la susceptibilidad de muchas bacterias es menor.
• Tiempo de incubación: Si es muy breve, los microorganismos no mueren; si es muy prolongado, pueden aparecer mutantes resistentes o inactivarse el medicamento.

Modelos Farmacocinéticos y Farmacodinámicos

Modelo Concentración Dependiente (Cmax/CIM)

• Antibióticos: Aminoglucósidos, fluoroquinolonas, daptomicina.
• Objetivo: Dosificar el antibiótico para lograr una concentración total del fármaco en relación con la CIM (Cmax/CIM) de aproximadamente 10-12 veces, para predecir una eficacia clínica óptima.
• Estrategia: Alcanzar una concentración plasmática 10 veces superior a la CIM para generar un mejor efecto clínico y menor susceptibilidad a la resistencia.
• Efecto postantibiótico (EPA): Varía con el tipo de germen, la Cmax y el tiempo de exposición al antibiótico. A mayor Cmax o mayor dosis, mayor es el EPA.

Modelo Tiempo Dependiente (T>CIM)

• Antibióticos: Betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos).
• Objetivo: Mantener la concentración del antibiótico por encima de la CIM durante un tiempo determinado para lograr el efecto clínico deseado.
• Estrategia: La actividad bactericida depende del tiempo que la concentración del antibiótico se mantiene por encima de la CIM, idealmente alrededor del 50% del intervalo de la dosis.
• Optimización: Maximizar el tiempo en que las concentraciones permanecen sobre la CIM.

Modelo Área Bajo la Curva (AUC/CIM)

• Antibióticos: Vancomicina, fluoroquinolonas.
• Estrategia: Se administra una dosis de carga inicial seguida de dosis de mantenimiento para alcanzar una concentración que represente un área bajo la curva (AUC) superior a la CIM.
• Objetivo: Mantener una concentración plasmática acumulada (AUC) que supere la CIM para optimizar la eficacia del tratamiento.