Tipos de Mutaciones y sus Efectos: Un Enfoque en las Repeticiones de Tripletes

Expansiones de Tripletes

Minisatélites y Microsatélites

Existen secuencias cortas repetidas en tándem un número variable de veces, conocidas como VNTR's. Estas se clasifican en:

• Minisatélites: Longitud de la secuencia repetida superior a 10 pb.
• Microsatélites: Longitud de la secuencia repetida inferior a 10 pb. Los más frecuentes son dinucleótidos y trinucleótidos repetidos muchas veces.

Localización de Tripletes Anormales

Los tripletes anormales pueden estar localizados en:

• Secuencias Codificadoras: Como en la enfermedad de Huntington o las ataxias espinocerebelosas. La expansión de tripletes ocasiona segmentos repetidos de poliglutamina, que contribuyen a la toxicidad de las proteínas.
• Secuencias No Codificadoras: Como en los síndromes FRAXA y FRAXE, la ataxia espinocerebelosa y distrofia miotónica. La ausencia o disminución de la transcripción es el mecanismo por el cual la expansión de trinucleótidos causa pérdida de la función génica.

Mutaciones en ADN No Codificante Intragénico

Intrones y Regiones No Traducidas

Estas mutaciones suelen ser silenciosas, excepto cuando afectan a:

• Secuencias de consenso para splicing de los extremos 5' y 3' de los intrones.
• Zonas que afecten a la regulación del gen.
• La señal de poliadenilación.

Tipos de Mutaciones y sus Resultados

• Mutaciones que afectan a las secuencias de consenso para splicing:

  Este tipo de cambios pueden ocasionar:

  • Que el intrón pueda leerse y quedar incluido en el ARNm maduro, añadiendo aminoácidos a la nueva proteína.
  • Que se introduzca un cambio en el marco de lectura y se altere toda la secuencia de aminoácidos.
  • Que se salte el exón adyacente (skipping del exón), dando lugar a una proteína que ha perdido cierto número de aminoácidos.

• Mutaciones que afectan a la señal de poliadenilación:

  Esta región se encuentra en la región no traducida 3'.

  Estas mutaciones pueden originar proteínas defectuosas o llevar a la degradación del ARNm.

• Mutaciones que afectan a elementos reguladores de la expansión génica:

  Ocasionan efectos muy diversos, como consecuencia de un cambio en la expresión del gen, en su procesamiento o en su estabilidad.

Nomenclatura de las Mutaciones

La posición de una mutación se designa con prefijos distintos, dependiendo de dónde se sitúe:

• g. en el ADN genómico.
• c. en secuencia codificante.
• m. en el ADNm.
• r. en secuencia de ADN.
• p. en secuencia de proteína.