Toxicología Básica: Toxicocinética, Mecanismos de Acción y Metabolismo de los Tóxicos

Toxicología básica

La toxicología básica estudia la base general de la acción tóxica: la absorción, la distribución, la transformación bioquímica, la eliminación y la acción de los tóxicos sobre diferentes tejidos.

Toxicocinética

La toxicocinética estudia la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción de los xenobióticos.

Vía digestiva

Se absorben las sustancias liposolubles. En el estómago se absorben los ácidos débiles, que, al encontrarse en un pH ácido (1 a 3), se hallan en forma no ionizada. Las bases débiles se absorben en el intestino (pH 5 a 7).

Factores que modifican la absorción:

• La velocidad de absorción está limitada por el tamaño molecular.
• La dilución dificulta la absorción.
• La precipitación disminuye la absorción.
• La competitividad con la superficie de absorción disminuye la velocidad de difusión.
• La aceleración del tránsito disminuye la absorción.

Vía respiratoria

Puede tratarse de intoxicaciones graves y agudas. El tóxico llega a la sangre rápidamente y alcanza concentraciones altas debido a la gran superficie de intercambio. Pequeñas concentraciones pueden dar lugar a intoxicaciones graves, debido al gran volumen de aire contaminado que intercambian los pulmones. Además, no pasan por el hígado y no intervienen los mecanismos de defensa y metabolización.

Vía cutánea

Es relevante para sustancias como los insecticidas organofosforados, los organoclorados, las anilinas, los disolventes de grasas y los tóxicos liposolubles.

• Las sustancias hidrosolubles se absorben aprovechando las soluciones de continuidad que proporcionan las glándulas sebáceas, sudoríparas y folículos pilosos.
• Las sustancias liposolubles atraviesan la epidermis.

Metabolismo

El metabolismo se produce en dos fases:

• Fase I: reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis.
• Fase II: reacciones de conjugación.

Factores que lo modifican:

• Polimorfismos genéticos
• Influencias ambientales
• Factores fisiopatológicos
• Factores intrínsecos (propios del tóxico)

Interés toxicológico de la biotransformación:

• Constituye un mecanismo desintoxicante.
• Puede engendrar una sustancia más tóxica.
• Tiene aplicación en el tratamiento de intoxicaciones.

Excreción

Vía renal: existen tres mecanismos:

• Filtración glomerular
• Secreción tubular activa
• Reabsorción tubular pasiva

Vía respiratoria: se eliminan tóxicos volátiles, gases y vapores.

Vía biliar: se excretan las sustancias polares y las que presentan grupos ionizables en su molécula. La fracción no reabsorbida se elimina finalmente en las heces. Los aniones orgánicos, incluidos los glucurónidos, así como los cationes orgánicos, pueden ser transportados de forma activa a la bilis por transportadores similares a los que utilizan en los túbulos renales.

Mecanismos de acción tóxica (MA)

Acción global

Los ácidos y álcalis originan una destrucción tisular intensa por un mecanismo de necrosis.

Acción selectiva

Consiste en afectar a ciertas células. Existen dos tipos:

• a) Alteración de la concentración efectiva del tóxico en el lugar de acción: factores de tipo toxicocinético. Ejemplos: paraquat y diferencias en la biotransformación, como el malatión.
• b) Presencia o ausencia de dianas.

Clasificación de los mecanismos de acción

• Alteración de la fluidez de membranas: digitálicos, DDT, anestésicos, disolventes orgánicos, estrógenos y etanol.
• Generación de hipoxia:
  • Asfixias físicas: por desplazamiento del O₂ (gases inertes).
  • Asfixias bioquímicas: interrupción de procesos oxidativos celulares (CO y tóxicos metahemoglobinizantes, CNH).
  • Asfixias sutiles: hipoxia relativa que puede causar daño celular (etanol, tetracloruro de carbono).
• Alteración del metabolismo esencial: interfieren en el metabolismo intermedio celular (etanol, fluoroacetato, fluorouracilo).
• Alteración de la actividad enzimática:
  • Inhibición (la más frecuente): insecticidas organofosforados, plomo, arsénico.
  • Estimulación: hexaclorobenceno.
• Alteración del material genético: producen lesión en el propio núcleo (radicales libres, entre otros), alteración de los mecanismos de replicación, transcripción y síntesis proteica. Los agentes cancerígenos actuarían así (nitrosaminas, colchicina, hidroxilamina).
• Generación de intermediarios reactivos: el metabolismo de un compuesto genera un intermediario altamente reactivo que conduce a lesión tisular generalmente importante. Son, por ejemplo, los radicales libres.

Mecanismos de defensa frente a los radicales libres

• No enzimáticos: reaccionan con pequeñas moléculas en el citoplasma o la membrana (glutatión reducido, alfa-tocoferoles, betacarotenos, ácido ascórbico).
• Enzimáticos: diversos sistemas enzimáticos que actúan de forma coordinada (superóxido dismutasa/catalasa, glutatión reductasa/glutatión peroxidasa).