Tratamiento de las Infecciones Virales: Antivirales

Antivirales VIH

Epidemiología:

• El SIDA fue descubierto en 1981 y es una pandemia.
• Mecanismos de transmisión:
  • Vía parenteral (transfusiones, transplantes, sanitarios, drogadicción)
  • Vía sexual
  • Transmisión madre a hijo en parto

Patogenia:

• Déficit progresivo cuantitativo y cualitativo de linfocitos Th colaboradores o CD4 (inmunodeficiencia).
• Aparición de infecciones oportunistas.

Clasificación:

• Categoría clínica A: Infección asintomática por VIH.
• Categoría clínica B: Infección sintomática, manifestada por candidiasis vulvovaginal u orofaríngea. (fiebre y diarrea durante más de 1 mes).
• Categoría clínica C: Manifestada por candidiasis esofágica, traqueal o bronquial. Cáncer de cérvix invasivo, retinitis por CMV, neumonía por Pneumocystis carinii (jirovenci), toxoplasmosis cerebral, sarcoma de Kaposi, tuberculosis, neumonía recurrente (> 2 episodios/año).

Objetivos:

• Importante la adherencia al tratamiento para el éxito.
• Objetivo virológico: supresión máxima y prolongada carga viral.
• Inmunológico: reestablecimiento y/o conservación función inmunológica.
• Clínico: mejoría calidad vida y disminución morbilidad y mortalidad.
• Epidemiológico: reducir transmisión.

Factores relacionados:

• Paciente: Cumplimiento.
• Equipo asistencial (médico, enfermería y farmacia): Confianza, Confidencialidad, Accesibilidad, Continuidad, Flexibilidad.
• Situación social: Grupo social bajo, Nivel educativo, Difícil acceso sanitario, apoyo familiar.

Tratamiento

Clasificación: En función diana (fase del ciclo) VIH, seis grupos farmacológicos:

1. Unión:

• Inhibidores entrada (Inhibidores del correceptor CCR5). Maraviroc: Perfil seguridad bueno. No eeaa. Solo uso en VIH cepa determinada definida genotipicamente.
• Inhibidores fusión: Enfuvirtide: Admin subcutanea en abdomen, y muslos y brazos. EEaa: Reaccion local inyeccion.

2. Transcripción inversa:

• Inhibidores transcriptasa inversa análogos nucleósidos/nucleótidos ITIAN:
  • Abacavir: Alcohol aumenta su concentracion plasm. R hipersensibilidad mortal. El alelo HLA supone sintomas gripales. Retirar y no reintroducir.
  • Emtricitabina, Lamivudina, Tenofovir (actividad VHB).
  • Didanosina: En medio H+ pierden BD, tomar en ayunas o despues de comidas. No primera linea por eeaa.
  • Zidovudina: Efectos adversos (Anemia, neutropenia, Pigmentación uñas). No primera linea por eeaa.
• Inhibidores TI no análogos ITINAN o NN:
  • Efavirenz: teratógeno (categoría D). Eeaa (alteraciones SNC, disminucion concentracion, exantema cutaneo y cambios de humor). Para disminuir eeaa SNC administrar al acostarse.
  • Nevirapina: Precaución en IH. Eeaa (Hepatotoxicidad grave, exantema cutaneo, ojo hipersensibilidad). No aprobaa para la EMA como tto de inicio.
  • Etravirina: Administrar con alimentos o bebida energética. No aprobada por ema para tar de inicio.
  • Rilpivirina: Contraindicado uso concomitante inhibidores bomba protones. Administrar con comidas.

3. Integración:

• Inhibidores integrasa: Aprovados para TAR de inicio. Pocas resistencias. Raltegravir, elvitegravir y dolutegravir.

4-5. Transcripcion y traduccion:

• Una vez que el material genético del VIH se encuentra dentro del núcleo celular, dirige a la célula para producir nuevos VIH.

6. Ensamblaje viral:

• Inhibidores proteasa IP:
  • Generalidades (metabolismo hepatico, interacciones cyp450, comidas energeticas aumentan absorcion, requiere ajuste dosis en IH, riesgo producir hiperglicemia, hiperlipidemia y lipodistrofia).
  • Se administran junto inhibidores del cyp450 para potenciar el efecto
  • Usados en TAR inicio, solo se pueden usar IP cuando van con dosis bajas de ritonavir o darunavir.
  • Atazanavir (preferido TAR ini), eeaa (hiperbilirrubinemia e ictericia, prolongacion intervalo PR, ojo pacientes arritmias).
  • Fosamprenavir.
  • Lopinavir (peor perfil toxicidad, muchas diarreas y nauseas, no de eleccion).
  • Saquinavir.
  • Darunavir (preferido TAR ini), pocos eeaa y buen perfil seguridad lipidico.
  • Tipranavir.
  • Ritonavir: Solamente como potenciador de los otros IP a dosis bajas. Peor perfil toxicidad, muchas diarreas y nauseas, no de eleccion.

7. Salida viriones.

Antivirales No VIH

• Los virus son DNA o RNA empaquetados por proteínas, capaces de penetrar células del huésped y replicarse.
• Los antivirales (ATV) son mas complejos que los ATB, tambien pueden afectar al huesped.
• Suelen tener margen terapeutico muy estrecho.

Clasificación:

• Análogos de nucleósidos:
  • Activos frente a herpesvirus: Aciclovir, cidofovir, famciclovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, brivudina.
  • Amplio espectro: ribavirina.
• Análogos de pirofosfatos: foscarnet.
• Adamantanos: amantadina.
• Análogos del ácido siálico: Zanamivir y oseltamivir. Peramivir.
• Interferones: interferon alfa.
• TAR: Terapia antirretroviral VIH.

Tratamiento de las infecciones

1. Infecciones por herpesvirus.

2. Infecciones por influenzavirus.

3. Virus respiratorio sincitial (VRS).

4. Virus de la hepatitis.

5. Virus VIH.

Etiología

• VHS-1,VHS-2: Causa herpes genital y labial. Tto con Aciclovir (IV, VO, top).
• Citomeqalovirus (CMV): En infeccion intrauterina o importunistas en inmunodeprimidos (VIH..). Produce retinitis, neumonia y gastroenteritis.
• Virus de Epstein Barr (VEB):mononucleosis infecciosa (linfocitosis atipica). HHV-6: causante del exantema súbito. HHV-8: asociado al sarcoma de Kaposi.
• Virus Varicela Zoster (VVZ): causa varicela y herpes zoster. Tto xon aciclovir o famciclovir o velaciclovir.

Farmacos

• Aciclovir: Afecta a fase replicacion del virus. Sufre fosforilacion por timidín-cinasa (TK) viral en la cel infectada y luego por dos enzimas celulares> Escasa toxicidad, solo se acumula en cel infectadas.

Mecanismo de acción:

El aciclovir trifosfato (forma activa)es capaz de inhibir la replicación viral por tres vías:

1. Inhibición no competitiva de la ADN polimerasa viral.
2. Inhibición competitiva de la ADN polimerasa viral por competencia con la desoxiguanosina trifosfato, bloqueando de este modo la elongación de la cadena de ADN viral.
3. Actuando como terminador de cadena al A incorporarse al ADN viral.

Indicaciones principales y dosificación:

1. Herpes simple a labial: aciclovir 200 mg, 5 veces/dia VO o aciclovir tópico

2. Herpes simple genital: aciclovir 400 mg/8h VO

3. Queratoconjuntivitis: aciclovir tópico ( también idoxuridina (tóp))

4. Enfermedad mucocutánea en inmunodeprimidos: aciclovir 400 mg, 5 veces/dia VO o 5 mg/Kg/8h IV

b. Valaciclovir: Derivado del aciclovir. BD superior oral. Profarmaco con mecanismo y Pk como aciclovir.

c. Famciclovir:

Análogo acíclico de la guanosina.

Se fosforila por la TK viral y, mediante enzimas celulares, es transformado posteriormente en su forma activa, el penciclovir trifosfato, que inhibe a la ADN polimerasa viral.

d. Brivudina:

Es un análogo de timidina.

Posee un efecto más potente contra el VVZ que el aciclovir o el fanciclovir.

Mecanismo de acción: Bloquea la acción de la ADN polimerasa inhibiendo la replicación viral.

e. Ganciclovir: Análogo del nucleótido 2'-desoxiguanina.

Antivírico muy eficaz, activo frente al virus herpes simple (VHS) tipo 1 y 2, citomegalovirus(CMV), virus varicela zóster, (VVZ), virus Epstein-Barr, (VEB) y virus herpes humano tipo 6 (VHH-6).

Administración parenteral, preparación en cámaras de itostáticos.

Importantes efectos adversos hematológicos (neutropenia, trombopenia y anemia).

f. Valganciclovir:

Profármaco del ganciclovir con una biodisponibilidad 10 veces mayor que éste.

Administración oral.

Tras su absorción, rápidamente se convierte en ganciclovir a través del metabolismo de primer paso intestinal y hepático, por lo que sus precauciones y efectos secundarios son los del ganciclovir.

El valganciclovir debe administrarse con alimentos.

Por vía oral, con una dosis de 900mg se alcanzan concentraciones plasmáticas similares a las obtenidas con una dosis de 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso.

Mecanismo de acción:

• Penetra en el interior de las células diana y para actuar debe ser fosforilado a su forma activa, el ganciclovir trifosfato. En el caso del VHS y VVZ la primera fosforilación es catalizada por la TK viral (al igual que el aciclovir).

• En el caso de infección por CMV, para la activación del ganciclovir es necesaria la actuación de otra proteinkinasa (codificada por el gen UL97 del CMV)

Para las otras dos fosforilaciones se emplean kinasas de origen celular.

Aplicación terapéutica:

Indicado en pacientes inmunodeprimidos o con afectación grave.

En pacientes con SIDA tratados con zidovudina está contraindicado  utilizar foscarnet.

FOSCARNET

Análogo de pirofosfato: sal trisódica (fosfonoformato).

Antivírico amplio espectro

Activo frente a VHS, VVZ, VEB, CMV (incluido resistente a ganciclovir), virus de la hepatitis, de la influenza y VIH.

Administración parenteral (preparación en cámaras de citostáticos)

Mecanismo de acción:

No requiere para su activación fosforilación intracelular por enzimas virales o celulares.

Se une a un punto de la ADN polimerasa cercano al de los pirofosfatos, impidiendo la elongación del ADN.

Actúa bloqueando la ADN polimerasa viral de forma no competitiva, e inhibe la pérdida de pirofosfato a partir de los desoxinucleótidos-trifosfato

Aplicación terapéutica:

Alternativa a GANCICLOVIR en el tratamiento de CMV en inmunodeprimidos (retinitis resistente a ganciclovir o cuando éste contraindicado)

También como alternativa a VHS y VVZ resistentes a aciclovir.

CIDOFOVIR

Análogo nucleótido monofosfato de la citosina.

Presenta actividad frente a VHS tipos 1 y 2, VVZ, CMV (incluyendo cepas resistentes a ganciclovir y foscarnet), VEB y papilomavirus humanos.

Actividad contra CMV diez veces superior a Ganciclovir

Alta toxicidad (insuficiencia renal reversible dosis-dependiente).

Puede reducirse con una buena hidratación del paciente y administrando probenecid oral antes y después de la infusión

Interacción a nivel del transportador renal de ácidos (penicilinas, sulfamidas, metotrexate, salicilatos, zidovudina)  se reduce la eliminación renal de estos fármacos ( semivida)  reducir dosis de zidovudina o suspenderla durante el tratamiento)

Mecanismo de acción:

El cidofovir se convierte en su forma activa, el cidofovir bifosfato, independientemente de la infección viral.

Actúa como inhibidor competitivo de la ADN polimerasa viral y también puede actuar como terminador de cadena o desestabilizando el ADN viral una vez incorporado.

2. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR INFLUENZAVIRUS (virus de la gripe)

Existen tres tipos (A,B y C) y dentro del tipo A, cuatro subtipos. Además se distinguen numerosas cepas que presentan diferencias antigénicas. Esta gran variabilidad junto con el alto grado de mutación que poseen, hace muy difícil el tratamiento.

La vacuna inactivada, cuya composición se revisa anualmente, está indicada en ancianos, enfermos cardiovasculares, personal sanitario...

AMANTADINA

Agonista dopaminérgico utilizado en el tratamiento del parkinson

Adamantano: aminas cíclicas sintéticas que actúan impidiendo el acceso del ARN viral al interior celular al bloquean el canal iónico de la proteína M2 de los virus gripales.

Sólo son activas frente a los virus influenza tipo A, ya que los B poseen una proteína distinta.

Se utilizan en profilaxis y tratamiento precoz (

Su uso está limitado por los efectos secundarios en el SNC y la aparición de resistencias

No interfieren con la vacuna de la gripe, por lo que pueden administrarse conjuntamente como parte de la profilaxis.

ZANAMIVIR, OSELTAMIVIR=Tamiflu®:

Análogos del ácido siálico

Inhibidores de la neuraminidasa (enzima de superficie del virus de la gripe)

La neuraminidasa viral favorece la liberación de las nuevas partículas víricas formadas desde las células infectadas y puede facilitar el acceso del virus a través del moco a la superficie de las células epiteliales lo que permite la infección viral de otras células.

Se utilizan para el tratamiento de la gripe (A y B) y de la nueva gripe AH1N1 (porcino).

Tampoco alteran la respuesta inmunitaria de la vacuna.

Peramivir (iv)

Nuevo inhibidor de la NA que ha mostrado una elevada eficacia frente a la mayoría de los virus gripales

Perteneciente a una segunda generación de inhibidores podría utilizarse en un futuro para la profilaxis y el tratamiento de la gripe epidémica y pandémica dada la ausencia de reactividad cruzada exhibida entre los inhibidores de la NA.

Además la profilaxis con antivíricos puede ser una alternativa a la vacunación en las personas con contraindicación para la vacunación, intensa inmunodeficiencia, importantes factores de riesgo, recientemente vacunados hasta que se complete su inmunización...

Palizumab

Anticuerpo monoclonal dirigido conta la glicoproteína F en la superficie del virus

Efectos secundarios relativamente poco frecuentes: aumento ALT. , aumento de plaquetas, reacciones en el sitio de la inyección.

3. TRATAMIENTO DE VRS

RIBAVIRINA

Nucleósido análogo de la guanosina. Antivírico de amplio espectro

Inhibe la replicación del virus respiratorio sincitial (VRS), influenza A y B, parainfluenza, adenovirus, algunos togavirus (rubéola), bunyavirus y arenavirus. También tiene acción in vitro frente al

VHB, virus de hepatitis C (VHC) y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La ribavirina emplea las enzimas celulares para fosforilarse en el interior de las células y por esta vía convertirse en su forma activa.

Aplicación terapéutica habitual ribavirina

Vía inhalatoria: tratamiento precoz de la gripe (24h)>

Vía oral: tratamiento de hepatitis crónica por VHC junto con PEG-INF / IP

4. TRATAMIENTO DE LAS HEPATITIS

VIRUS DE LA HEPATITIS A (+VHE)

Se transmite por vía fecal-oral y tiene una clínica leve (ictericia), incluso inexistente (VHE mucho más grave, incluso mortal. Es la principal diferencia con VHA. No hay en España).

No cronifica nunca y el pronóstico es bueno.

Tratamiento será sintomático

VIRUS DE LA HEPATITIS B

La OMS estima que aproximadamente un 6% de la población mundial presenta VHB

Se transmite por vía parenteral, sexual y perinatal.

Cronifican del 1-10% de los casos (cirrosis hepática, hepatocarcinoma)

Estrategias terapéuticas:

Profilaxis preexposición (grupos riesgo): vacunación

Profilaxis postexposición (recién nacido de madre infectada, exposición accidental con sangre o contacto sexual): vacuna + inmunoglobulina específica.

Tratamiento: interferón alfa, lamivudina, adefovir entecavir, telbivudina, tenofovir (según criterio médico)

Tratamiento: VHB

El objetivo del tratamiento de la HCB es erradicar la infecc.u.f viral, aunque no siempre es posible.

En los casos en los que no se puede eliminar el virus de la hepatitis B, el principal objetivo es suprimir la replicación viral.

Si el ADN-VHB se encuentra indetectable va a existir una mejoría de la inflamación y la fibrosis hepática, evitando o ralentizando la progresión de la enfermedad hacia la cirrosis.

Además el VHB es un agente considerado prooncogénico: puede aparecer un hepatocarcinoma sobre un hígado no cirrótico, algo que no sucede en la HCC

El tratamiento debe ser individualizado, siguiendo las guías clínicas actuales

Factores de los que dependerá el tratamiento a elegir: características clínicas del paciente y las resistencias que presente el virus a los distintos antivíricos. En las formas fulminantes está indicado el trasplante hepático.

ELECCION: entecavir 0,5-1 g/día o tenofovir 300 mg/día en pautas largas hasta conseguir la seroconversión del HBeAg y negativización del ADN-VHB (en la hepatitis HBeAg positivo) o indefinidamente en la hepatitis HBeAg negativo).

ALTERNATIVAS (En la hepatitis crónica)

Adefovir, lamivudina o telbivudina.

En algunos pacientes (HBeAg positivo con ALT elevada y ADN-VHB bajo), puede utilizarse interferón pegilado alfa-2a 6- 12 meses.

En pacientes coinfectados por el VIH deben utilizarse pautas combinadas de tenofovir con lamivudina o emtricitabina

ENTECAVIR

Análogo de la 2'deoxiguanosina que presenta una rápida conversión a su forma activa 5'trifosfato en el interior de la cél.

Debe tomarse una hora antes de las comidas, ya que los alimentos modifican su absorción. Se elimina por la orina: ajustar la dosis!!

Está considerado, junto al TDF, como fármaco de primera línea en el tratamiento de la HCB, tanto HBeAg positivo como HBeAg negativo.

Resultados similares a telbivudina

TENOFOVIR

Análogo acíclico de los nucleótidos

Utilizado con éxito en VIH desde hace muchos años Potente actividad antiviral frente a las cepas salvajes del VHB y con mutaciones resistentes a LAM.

El difosfato de TDF inhibe las polimerasas del VHB y se incorpora al ADN provocando la terminación de la cadena, siendo un potente antiviral.

Excretado principalmente por el riñón: ajustar dosis! Resultados similares a entecavir. Fármaco seguro y muy eficaz.

Tasa de resistencias del VHB frente a TDF es del 0%

LAMIVUDINA

Primer fármaco administrado por vía oral para el tratamiento de la HCB.

Análogo del nucleósido que inhibe la síntesis del ADN viral.

Muy buena tolerancia pudiéndose utilizar incluso en pacientes con cirrosis hepática descompensada. Principal inconveniente: aparición de cepas resistentes del VHB a LAM durante el tratamiento (15-30% en el primera año y hasta el 50% en pacientes tratados durante más de 5 años)

ADEFOVIR DIPIVOXIL

ADV es un profármaco del adefovir, análogo de nucleótido

Admin vía oral

Inhibe la ADN polimerasa y la transcriptasa inversa del VHB.

Potente acción antiviral, muy bien tolerado y buen perfil de seguridad. Ojo!: controlar la función renal y ajustar la dosis Fármaco muy útil en pacientes con resistencia a LAM. Todavía no hay excesivas resistencias (aprox 2% y no son cruzadas con LAM)

Consigue normalizar las cifras de transaminasas, suprimir el

ADN-VHB hasta ser indetectable e, incluso, mejorar la histología hepática en aproximadamente el 50% de los pacientes tratados durante 2 años.

TELBIVUDINA

Análogo de la timidina que inhibe la ADN polimerasa del VHB en su forma telbivudina-5'-trifosfato.

En general, es bien tolerada y con pocos efectos secundarios.

El tratamiento de 1 año consigue negativizar el ADN-VHB en el 70% de los pacientes, el 77% normalizan las cifras de transaminasas y el 65% presentan una mejoría en la histología hepática tratamiento durante el 70% de los pacientes. Al año el 90% de los pacientes presenta carga viral indetectable

INTERFERON ALFA

IFN es un fármaco inmunomodulador con efectos antivirales, logrando la seroconversión del HBeAg hasta en un 30% de los pacientes H BeAg+.

Hasta hace pocos años era la única opción terapéutica frente al VHB

Se inyecta de forma subcutánea

1° IFN alfa recombinante (3 dosis/sem)

Actualmente: PEG-IFN (1 dosis/sem): la pegilación aumenta la vida media del fármaco  mejora el cumplimiento  mejores resultados terapéuticos.

CASI NO SE UTILIZA PARA HEPATITIS B

VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)

Junto con el alcohol, el VHC es la principal causa de cirrosis y muerte asociada a enfermedad hepática a nivel mundial.

La OMS estima que un 3% de la población mundial (170 millones de personas) presenta HCC

Transmisión parenteral (transmisión sexual y perinatal muy infrecuente).

La mayor parte de los casos cronifican (75-80%), el 5­20% desarrolla una cirrosis y el 1-5% fallece como consecuencia de una complicación de esta enfermedad.

TRATAMIENTO VHC

El VHC es un virus de la familia Flaviviridae (género epacivirus).

Estructuralmente presenta una cubierta lipoproteica, cápside y una única molécula de ARN monocatenario de 9.600 pares de bases.

Hasta la fecha se han descrito 7 genotipos (1-7) distintos y 67 subtipos cuya diferenciación tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas.

El objetivo del tratamiento es erradicar por completo el VHC del organismos previene la progresión de la enfermedad hepática, reduce el riesgo de hepatocarcinoma, complicaciones extrahepáticas Y la necesidad de trasplante hepático

RVS (Respuesta Viral Sostenida): la ausencia de ARN VHC en sangre 6 meses después de haber finalizado el tratamiento  se ha confirmado que la RVS se correlaciona con la desaparición del VHC en más del 99% de los casos (parámetro evaluador del tratamiento por excelencia)

Todos los pacientes con infección son candidatos a recibir tratamiento.

Las únicas excepciones son aquellos enfermos con una esperanza de vida limitada, los que presenten alguna contraindicación formal y de forma fundamental los que manifiesten su negativa de forma voluntaria.

Se considera prioritario el tratamiento en los pacientes con un grado avanzado de fibrosis (METAVIR F3-F4) y especialmente aquellos con cirrosis, sobre todo si se encuentran en lista de espera de trasplante.

Tratamiento convencional: IFN- + ribavirina:

Han sido los únicos fármacos disponibles contra el VHC durante 20 años.

En el genotipo 1, el más frecuente en nuestro medio, obtienen una tasa de RVS entre el 40-50%

En los genotipos 2 y 3 la tasa de RVS es del 70-80% Desde hace 5 años y sobre todo este último, se ha producido un cambio drástico en el tratamiento: grandes avances en el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en el ciclo celular del virus  desarrollo de una nueva familia de fármacos: antivirales de acción directa (AAD): bloquean proteínas virales de forma selectiva y dirigida.

Gracias a combinaciones de estos fármacos, entre los que puede estar incluido o no el interferón-a, los ensayos clínicos más recientes obtienen una tasa de respuesta viral sostenida superior al 90% en la gran mayoría de los pacientes.

Tratamiento VHC: PEG-INTERFERON (PEG-IFN)

Adición de una molécula de polietilenglicol a IFN  vida media más larga y farmacocinética más favorable  administración de una sola dosis semanal.

2 tipos de PEG-IFN:(sin evidencia de superiorida de de uno u otro)

PEG-IFN alfa-2 a: molécula ramificada de polietilenglicol (40 kD). No precisa un ajuste de dosis en función del peso (180g/semana)

PEG-IFN alfa-2 b: cadena lineal y de menor peso molecular (12 kD). Requiere ajuste por peso corporal.

Efectos adversos muy frecuentes (casi el 100% sufre alguno)

Cuadro pseudogripal entre las 2 y 12 h posteriores a la administración en prácticamente todos los pacientes: premedicación con paracetamol

Pérdida de peso, leucopenia, trompopenia, alteraciones neuropsiquiátricas, alteraciones endocrinas.

RIBAVIRINA

Las dosis de la ribavirina se ajustan en función del genotipo y del peso

Pacientes con genotipo 2-3: 800 mg/día (excepto algunos pacientes con factores de mal pronóstico en los que se ajustará al peso).

Pacientes con genotipo 1 y 4: ajustar la dosis al peso

Menos de 75 kg: 1.000 mg/día

Más de 75 kg: 1.200 mg/día.

Efectos adversos poco frecuentes excepto ANEMIA hemolítica pero en la mayoría de los pacientes es leve, y sólo en un 5% es clínicamente significativa (

Ambos fármacos toxicidad hematológica: podrá ser necesario reducir la dosis de PEG-IFN y/o de ribavirina ± factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSF) ± Eritropoyetina (EPO).

La combinación IFN- con RBV presenta eficacia limitada y un perfil extremadamente malo de efectos adversos, pero a pesar de ello sigue apareciendo como un tratamiento de primera línea en las guías de práctica clínica. ¿Cuál crees que puede ser el motivo? La razón es el precio, los nuevos son mucho más caros. Los tratamientos combinados con los nuevos son más caros.

Antivirales de acción directa (AAD)

En el año 2011 se comercializaron los dos primeros AAD, boceprevir y telaprevir, dos inhibidores de la proteasa (IP) cuyo uso está ya "obsoleto".

Desde entonces se han desarrollado nuevas moléculas con un perfil de eficacia, tolerabilidad y seguridad muy superiores a éstos (y al tratamiento convencional)

Muchos de ellos ya están en el mercado español.

Su clasificación se corresponde con el ciclo celular del virus

LAS ACTIVIDADES DE VHC SON MATERIA DE EXAMEN

Explica brevemente el ciclo celular del VHC

El virus se queda en el hepatocito, entra en la célula, dentro del citoplasma el genoma virico se divide en 3 poliproteinas estructurales y 7 no estructurales. Todas la estructurales usan la replicación de la célula por diferentes enzimas que sale un ARN – y pasa a ARN+ y sale el nuevo virus.

1 entra en el hepatocito por endocitosis

2 el ARN viral se libera al citosol y sufre un proceso de traducción en los ribosomas de la membrana del retículo endoplasmático riguroso, originando un único polipéptido

3 la escisión de este polipéptido da lugar a 10 proteínas virales que se clasifican en 2 grandes grupos: estructurales y no estructurales. Las proteínas no estructurales juegan un papel fundamental en la replicación del virus.

Expón las dianas farmacológicas y cita los fármacos relacionados cada mecanismo de acción

Interferon 

Ribavirina

Telaprevir: Telaprevir is a NS3-4A protease inhibitor that competes with the substrate, NS5A/5B, and targets the substrate-binding site, the serine residue of the protease’s catalytic triangle (Figure 5b and 6b). Upon binding to the protease, the ∂-ketomide (ketone and amide group of telaprevir) forms a reversible covalent linkage with Ser-139 (Figure 6d). Because of this mechanism, telaprevir is often referred to as an ∂-ketomide-based “serine trap” inhibitor.

Inhibidores de proteasa: Boceprevir, teloprevir. En España tenemos…

INHIBIDORES DE PROTEASA

En 2011 se comercializaron 2 inhibidores de proteasa (IP) para el tratamiento en combinación con interferón pegilado y ribavirina •/ Boceprevir (BOC) •/ Telaprevir (TEL)

Se administran por vía oral

Prácticamente no se utilizan y únicamente se ha aprobado su uso en combinación con IFN-a y RBV para el genotipo 1.

Sus principales desventajas son su posología (2-3 tomas al día) y la tasa de efectos adversos.

Efectos adversos principales: eritema cutáneo e incremento de la anemia

SIMEPREVIR, (FALDEPREVIR): IP DE SEGUNDA GENERACIÓN: MEJOR POSOLOGÍA (1/DÍA vo) Y MEJOR PERFIL DE SEGUIRIDAD

RA; rash, prurito, nausea y elevacion de la bilirrubina que revierte con el cese del farmaco y no parece representar daño hepatico

INHIBIDORES DE LA PROTEINA NS5A

Daclatasvir, ledipasvir y ombitasvir.

Son fármacos generalmente bien tolerados.

La principal limitación que presentan es su baja barrera genetica  VHC puede hacerse resistente con tan solo unas pocas mutaciones en su genoma  siempre deben utilizarse en combinación con otros IP de segunda generación, IFN-/RBV o con inhibidores de la NS5B

INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA NS5B

Se subdividen en dos grupos con diferentes propiedades estructurales y farmocinéticas:

Inhibidores análogos de los nucleos(t)idos: SOFOSBUVIR

Inhibidores no análogos de los nucleos(t)idos: DASABUVIR

Su uso en combinación con otros AAD ya se encuentra en las recomendaciones de las guías de práctica clínica

Existen comercializados fármacos con varios principios activos. Enumera algún ejemplo:

Harvoni: combina los mecanismos de las proteínas NS5a yNS5b. es sofosbuvir y ledipasvir.

VieKirax: ombitasvir, paritaprevir y ritonavir (inhibidor de la proteasa del virus del VIH)

PAUTAS ACTUALES DE TRATAMIENTO

VIRUS DE LA HEPATITIS D (VHD)

Virus defectivo que depende del VHB para su replicación (coinfección B + D)

La vacuna de la hepatitis B también protege del VHD

Hepatitis F y G: Su aparición es reciente  no se conoce mucho sobre ellas