Vías de Señalización Celular: Wnt y Hedgehog

Señalización a través de Wnt

Las proteínas Wnt son moléculas señalizadoras secretadas que actúan como mediadores locales y como morfógenos, controlando diversos aspectos del desarrollo en ciertos animales. Activan al menos 3 vías de señalización, pero nos centraremos en la vía de señalización Wnt/beta-catenina. Además, son proteínas que tienen un ácido graso unido covalentemente al N-terminal para aumentar su interacción con la membrana plasmática.

Vía de señalización:

• En ausencia de señal Wnt, la beta-catenina que no está formando parte de las uniones adherentes entre las células es captada por un complejo de degradación que contiene APC, axina, GSK3 y CK1. En este complejo, la beta-catenina es fosforilada por CK1 y después por GSK3, induciendo su ubiquitinación y su posterior degradación en proteosomas. Los genes de respuesta a Wnt se mantienen inactivos por la proteína represora Groucho unida a la proteína reguladora de genes LEF1/TCF.
• La unión de Wnt a Frizzled y LRP agrupa a los dos correceptores, lo que permite que la cola citoplasmática de LRP sea fosforilada por GSK3 y después por CK1. La axina se une a la LRP fosforilada y es inactivada y/o degradada, lo cual provoca la desintegración del complejo de degradación. De este modo se evita la fosforilación de la beta-catenina y esta, no fosforilada, se acumula y se importa al núcleo, donde se une a LEF1/TCF, desplaza al correpresor Groucho y actúa como un coactivador que estimula la transcripción de los genes diana de Wnt. La proteína de andamiaje Dishevelled es necesaria para el funcionamiento de la vía de señalización; se une a Frizzled y es fosforilada.

Señalización por proteínas Hedgehog

Hedgehog actúa de manera similar a Wnt. Presenta 3 receptores: Patched, Smoothened e iHog.

Vías de señalización (Drosophila):

• En ausencia de Hedgehog, la mayoría de Patched se encuentra en vesículas intracelulares, donde se mantiene secuestrada e inactiva a Smoothened. La proteína Ci está unida a un complejo de degradación en el citosol, que incluye a la Ser/Thr quinasa Fused y al scaffold Costal 2. Esta última recluta otras 3 proteínas quinasas que fosforilan a Ci. Esta, fosforilada, es ubiquitinizada y se acumula en el núcleo, donde ayuda a mantener inactivos a los genes diana de Hedgehog.
• Unión de Hedgehog a iHog y Patched neutraliza la inhibición de Smoothened mediada por Patched. Smoothened es fosforilada por PKA y CK1 y se trasloca a la membrana, donde recluta al complejo compuesto por Fused, Costal 2 y Ci. Costal 2 libera al Ci no procesado, que se acumula en el núcleo y activa la transcripción de los genes diana de Hedgehog.

Caveolas y Funciones

Es una forma de endocitosis relacionada con receptores. Internalizan virus, toxinas, etc.; regulan la tensión de la membrana plasmática, sobre todo en células que sufren cambios de volumen muy grandes (endotelio, adipocitos...) ya que la presión sanguínea puede deformarla. Tienen proteínas estructurales: caveolinas y cavinas; y lípidos como el colesterol.

El endotelio está sometido a presión constante y si fuese rígido se acabaría rompiendo y liberaría cavina. Esto se evita formando una estructura de caveolas, aumentando la superficie de la membrana para que no se deforme. También participan en la estabilización de vesículas en las que interviene dinamina en su liberación, debido a que no tienen cubierta.

Patologías: distrofia muscular (mutaciones en cavina, formación de túbulos)