Malalties Cel·lulars i Citoesquelet: Disfuncions i Mecanismes Moleculars

Malalties Associades a Disfuncions Cel·lulars

Peroxisomes: Síndromes i Trastorns

Síndrome de Zellweger (Autosòmica Recessiva)

Mutacions en gens PEX que impedeixen la importació de proteïnes solubles, resultant en peroxisomes buits i l'absència de funcions oxidants. Això provoca alteracions greus al cervell, fetge i ronyons, sovint amb mort abans dels 10 anys.

Adrenoleucodistròfia (ALD) (Lligada al Cromosoma X)

Mutació en el gen ABCD1, que codifica per la bomba ABC de la membrana del peroxisoma. Aquesta disfunció impedeix la importació d'àcids grassos de cadena molt llarga (<20C), que s'acumulen al citoplasma. Causa trastorns neurològics greus (afectant la mielina) i mort en la infància.

Mitocondris: Malalties Neuromusculars

Epilèpsia Mioclònica amb Fibres Vermelles Estripades (MERRF)

Mutació en el gen tRNA, que condueix a una síntesi proteica alterada i una reducció d'ATP. Els teixits muscular i nerviós són els més afectats, manifestant-se amb debilitat muscular, trastorns cardíacs, epilèpsia i demència.

Neuropatia Òptica Hereditària de Leber (LHON)

Mutació en els gens ND1 i ND6 (Complex I), que resulta en una reducció d'ATP i la mort de cèl·lules del nervi òptic. Provoca una pèrdua indolora de la visió central, generalment entre els 12 i 30 anys.

Encefalopatia Mitocondrial

Mutació en el gen tRNA, que causa una síntesi proteica reduïda, una disminució d'ATP i disfunció de la fosforilació oxidativa a les cèl·lules del parènquima cerebral. Els símptomes inclouen retard en el desenvolupament i creixement, dificultats d'aprenentatge/atenció i convulsions.

Citoesquelet: Patologies Associades

Microfilaments (Actina)

Distròfia Muscular de Duchenne (Lligada al Cromosoma X)

Afecta l'estabilitat de la contracció muscular, provocant debilitat muscular i degeneració del múscul esquelètic (generalment entre els 3 i 5 anys). La mort sol produir-se per aturada respiratòria durant l'adolescència.

Filaments Intermedis (FI)

Epidermòlisi Bullosa Simple

Mutació en gens de queratines, que causa una desorganització del citoesquelet de les cèl·lules de l'epidermis. Això redueix la resistència a tensions mecàniques, resultant en butllofes, ferides greus i, en alguns casos, la mort.

Distròfia Muscular (per Desmina)

Mutació en gens de desmina (FI tipus III en cèl·lules musculars), que provoca la desestructuració de les miofibril·les. Es manifesta amb debilitat del múscul esquelètic i alteracions cardíaques.

Esclerosi Lateral Amiotròfica (ELA) / Malaltia de Lou Gehrig

Mutació en gens de proteïnes de neurofilaments, que causa la desorganització d'axons i la degeneració progressiva de neurones motores al cervell i la medul·la espinal (afectant el múscul voluntari). Condueix a atròfia muscular, paràlisi i mort per insuficiència respiratòria.

El Citoesquelet Cel·lular: Estructura i Funció

Funcions Generals del Citoesquelet

El citoesquelet té les següents funcions principals:

• Proporciona forma i suport estructural a la cèl·lula.
• Permet la locomoció cel·lular.
• Participa en la distribució i transport de vesícules i orgànuls.
• És essencial per a la segregació de cromosomes i la citocinesi.
• Intervé en la contracció muscular.

Les seves característiques inclouen:

• Polímers lineals.
• Dinàmics (amb unions no covalents).
• Associats a proteïnes accessòries.

Filaments d'Actina (Microfilaments)

Característiques i Funcions

Els filaments d'actina mesuren entre 5 i 9 nm i són abundants al còrtex cel·lular. Les seves funcions són:

• Proporcionen forma a les cèl·lules animals.
• Participen en unions cel·lulars (bandes d'adhesió, contactes focals).
• Permeten la contracció muscular.
• Intervenen en el transport intracel·lular de vesícules.
• Participen en la citocinesi (en cèl·lules animals).
• Permeten la formació de prolongacions de superfície com:
  • Lamel·lipodis i fil·lopodis (per a la locomoció).
  • Microvellositats (per augmentar la superfície).
  • Pseudòpodes (per a la fagocitosi i locomoció).

Tipus d'Actina

• Actina G (Globular): És la forma monomèrica. És una de les proteïnes més conservades, present en un 5-20% de les cèl·lules eucariotes, amb diverses isoformes (6 gens en mamífers).
• Actina F (Filamentosa): És la forma polimèrica, formant filaments flexibles que poden organitzar-se en xarxes o feixos.

Estabilitat dels Filaments d'Actina

• Filaments Estables:
  • En cèl·lules musculars: formen els sarcòmers, essencials per a la contracció.
  • En cèl·lules no musculars: presents en microvellositats (per a la superfície) i bandes d'adhesió (per al suport tissular).
• Filaments No Estables:
  • Presenten polimerització/despolimerització cíclica (al còrtex cel·lular, per a la forma).
  • Presenten polimerització puntual (a l'anell contràctil, per a la divisió; i als lamel·lipodis, per al moviment).

Polimerització de l'Actina

La polimerització de l'actina requereix ATP, Na+, Ca2+, Mg2+ i K+.

1. Nucleació (Lenta): Formació de dímers i trímers estables que actuen com a centres de nucleació.
2. Creixement Ràpid: Addició d'actina G-ATP als dos extrems del filament. La velocitat de creixement és dependent, i la polimerització és superior a la despolimerització.
3. Equilibri Dinàmic: Reducció de la concentració d'actina G. La velocitat de polimerització s'iguala a la de despolimerització, assolint una concentració crítica (CC). La CC del pol - (amb hidròlisi ràpida) és superior a la del pol + (amb casquet d'ATP).

Proteïnes Reguladores dels Filaments d'Actina

• De Nucleació:
  • Arp (Actin-Related Protein): S'ha d'activar. Forma centres de nucleació en filaments existents (ex: lamel·lipodis).
  • Formina: Nuclea nous filaments, afegeix actina G-ATP al pol +, impedeix l'encaputxament del pol + però no estabilitza el pol -.
• D'Unió als Monòmers d'Actina:
  • Timosina: Segresta actina G-ATP, impedint la seva polimerització.
  • Profilina: Reverteix l'efecte de la timosina, afavorint la polimerització.
• Fragmentadores/Desestabilitzadores:
  • Cofilina: S'uneix a actina G-ADP al pol - i lliure, afavorint la despolimerització.
  • Gelsolina: Provoca la unió i fragmentació de microfilaments al pol +, la despolimerització del pol - i la creació de nous fragments, depenent de Ca2+.
• Estabilitzadores:
  • Encaputxament:
    • Cap Z (al pol +).
    • Tropomodulina (al pol -).
  • Recobriment:
    • Tropomiosina (dímer: cadena helicoïdal que recobreix el filament).
• D'Unió a la Membrana Plasmàtica (MP):
  • Família ERM: Connecten microfilaments a proteïnes de la MP (N-terminal: reconeix membrana, C-terminal: reconeix actina).
  • Miosina I: Proteïna motora amb un cap motor i una cua que s'uneix a la membrana.
  • Espectrina: Present al còrtex d'eritròcits.
  • Fodrina: Present al còrtex de cèl·lules no eritrocitàries.
  • Distrofina: Present al còrtex de cèl·lules musculars.
• D'Encreuament (amb 2 llocs d'unió a actina):
  • Filamina: Homodímers flexibles que formen xarxes laxes (al còrtex cel·lular, lamel·lipodis).
  • Alfa-actinina: Homodímer rígid que forma feixos antiparal·lels contràctils (amb miosina II intercalada) (en bandes d'adhesió, contactes focals).
  • Fimbrina: Monòmer curt i rígid que forma feixos paral·lels rígids i de la mateixa polaritat (en fil·lopodis, microvellositats).
• Inhibidors de Polimerització/Despolimerització (Toxines Naturals): Bloquegen funcions cel·lulars bàsiques com el moviment, la fagocitosi o la divisió.
  • Citocalasines (fongs): S'uneixen al pol +, inhibint la polimerització (+ despolimerització del pol -).
  • Latrunculina (esponges): S'uneix a actina G, inhibint la polimerització (+ despolimerització).
  • Fal·loïdines (Amanita phalloides): S'uneixen al llarg del microfilament, estabilitzant-lo (inhibició de la polimerització/despolimerització). Poden causar alteracions gastrointestinals, renals i hepàtiques.

Proteïnes Motores (Miosines)

Les miosines converteixen l'energia química (ATP) en energia mecànica, movent-se generalment cap al pol + dels microfilaments (excepte la miosina VI). Són responsables del moviment de microfilaments, orgànuls i vesícules.

Estructura comuna:

• 1-2 cadenes pesades.
• Cap (N-terminal): Regió d'unió al microfilament.
• Cua (C-terminal): Regió d'unió a la MP, vesícules o altres miosines.
• Cadenes lleugeres: Regulen l'activitat.

• Miosina I (Mini): S'uneix directament a microfilaments o a la membrana.
• Miosina II: S'uneix a altres cues de miosina.
  • En cèl·lules musculars (35% de les proteïnes): formen feixos gruixuts bipolars (amb unes 300 miosines), amb una interacció estable amb els microfilaments.
  • En cèl·lules no musculars (1%): formen feixos prims bipolars (15-20 miosines), amb interaccions estables (bandes d'adhesió) i transitòries (anell contràctil, fibres d'estrès). Permeten el lliscament oposat.

Contracció Muscular

Múscul Esquelètic

Un feix de miofibres constitueix una fibra muscular. El citoplasma està ple de miofibril·les, que són feixos d'actina i miosina II.

Sarcòmer

És la unitat contràctil del múscul, definida com 1/2 banda I + banda A + 1/2 banda I. L'aparença estriada del múscul és el resultat de la superposició de filaments d'actina (filaments estables prims) i miosina II (filaments bipolars gruixuts).

Proteïnes Associades al Sarcòmer

• Titina
• Tropomiosina
• Cap Z
• Tropomodulina

Mecanisme de Contracció

La contracció muscular implica la reducció de la longitud del sarcòmer (especialment de la banda I) i un augment de la superposició entre els filaments d'actina i miosina.