Mecanismes d'Acció i Resistència als Antibiòtics

Mecanismes d'Acció dels Antibiòtics

Inhibidors de la Paret Cel·lular

Betalactàmics (β-lactàmics)

Grup d’antibiòtics amb una estructura comuna: l’anell β-lactam.

Mecanisme d’acció: Interfereixen en la síntesi de la paret cel·lular bacteriana impedint les unions entre cadenes de peptidoglicà. Inhibeixen les PBP (penicillin-binding proteins), bloquejant la formació de la paret i causant la lisi bacteriana.

Mecanisme d'Acció Detallat

S’uneixen a les PBP (penicillin-binding proteins), inhibint la seva funció. Les PBP catalitzen la transpeptidació, procés que estabilitza la paret cel·lular unint cadenes de peptidoglicà. Bloqueig de la transpeptidació → Debilitament de la paret cel·lular, fent-la vulnerable als canvis de pressió osmòtica. Activen enzims autolítics, que degraden la paret i causen mort cel·lular. Limitació: poden ser inactivats per betalactamases, enzims bacterians que degraden els β-lactàmics.

Tipus i Exemples de β-lactàmics

• Penicil·lines (sufix -il·lina): penicil·lina G, amoxicil·lina, ampicil·lina, meticil·lina, oxacil·lina.
• Cefalosporines (prefix cef-): cefuroxima, cefepime, cefotaxima (1a a 4a generació).
• Monobactams (sufix -am): aztreonam.
• Carbapenems (sufix -em): imipenem, ertapenem.

Glucopèptids

Inhibeixen l’elongació del peptidoglicà. Exemple: Vancomicina (actua sobre Staphylococcus multiresistents). Ineficaç contra Gram-negatius, ja que no pot travessar la seva membrana externa.

Inhibidors de β-lactamases

Mecanisme i Exemples

Les betalactamases degraden els β-lactàmics, fent-los inactius. Els inhibidors de β-lactamases són β-lactàmics que s’uneixen irreversiblement a la betalactamasa, permetent que l’antibiòtic actuï. Són inactius si s’administren sols → es combinen amb β-lactàmics.

Exemples d’inhibidors de β-lactamases:

• Àcid clavulànic
• Sulbactam
• Tazobactam

Combinacions habituals:

• Amoxicil·lina + àcid clavulànic (Augmentine).
• Piperacil·lina + tazobactam (Pipetazo).
• Ampicil·lina + sulbactam.

Antibiòtics sobre Membrana Plasmàtica

Polimixines

Polimixina B i E (Colistina). S'uneixen als fosfolípids de la membrana bacteriana, augmentant-ne la permeabilitat. Interfereixen amb la membrana externa i interna. Més efectives contra Gram-negatius (amb més fosfolípids i membrana externa), mentre que els Gram-positius no tenen membrana externa.

Inhibidors de la Síntesi Proteica

Macròlids

S’uneixen a la subunitat 50S del ribosoma, inhibint l'elongació de la cadena peptídica. Exemple: Eritromicina.

Linezolid (Oxazolidinones)

S'uneixen també a la subunitat 50S, bloquejant la formació del complex ribosomal 50S/30S.

Aminoglicòsids

S’uneixen a la subunitat 30S, provocant errors en la lectura de l'ARNm i produint proteïnes anòmales. Exemples: Gentamicina, Estreptomicina.

Tetraciclines

S’uneixen a la subunitat 30S i inhibeixen l’unió del complex aa-tRNA al ribosoma, bloquejant la síntesi proteica. Exemples: Doxiciclina, Tetraciclina.

Inhibidors de la Síntesi d'Àcids Nucleics

Objectiu: Interfereixen en la síntesi d'ADN i ARN bacterians, bloquejant enzims essencials per la replicació i transcripció.

Quinolones

Inhibeixen enzims clau com la DNA girasa necessaris per la replicació, recombinació i reparació del DNA bacterià. Exemples: Àcid nalidíxic, Ciprofloxacino, Norfloxacino, Levofloxacino.

Rifampicina

S'uneix a la ARN polimerasa, inhibint la síntesi d'ARN.

Inhibidors de Vies Metabòliques

Objectiu: Interfereixen amb la capacitat dels bacteris per produir molècules essencials i generar energia.

Sulfonamides i Trimetoprim

Inhibeixen la síntesi de l'àcid fòlic (vitamina B9), essencial per la síntesi de l'ADN bacterià. No afecten als mamífers, ja que aquests no sintetitzen àcid fòlic (el provenen de la dieta).

Isoniazida

Inhibeix la síntesi d'àcids micòlics, components clau de la paret cel·lular dels micobacteris, incloent Mycobacterium tuberculosis. S'utilitza per tractar la tuberculosi en combinació amb altres antibiòtics com la Rifampicina.

Resistència als Antibiòtics

Conceptes Generals

Importància de la Identificació

Coneixement dels patrons de resistència naturals de cada bacteri o grup bacterià és fonamental per interpretar els resultats dels estudis de sensibilitat.

Fenotips Esperats

• Fenotips resistents esperats: Quan més del 90% de les soques d'una espècie són resistents a un antibiòtic, qualsevol resultat sensible s'ha de revisar.
• Fenotips sensibles esperats: Quan més del 90% són sensibles, un resultat resistent s'ha de considerar sospitós i revisar.

Fenotips de Resistència Clíniques i Epidemiològiques Importants

Resistència als β-lactàmics

Mecanisme Principal

Producció de β-lactamases que degraden l'anell betalactàmic.

Codificació

Pot ser cromosòmica o plasmídica (els plasmidis permeten una major disseminació).

Tipus de β-lactamases

• β-lactamases d’espectre estès (BLEE): Degraden penicil·lines, cefalosporines (1a a 4a generació) i monobactams. Són sensibles als carbapenems i inhibidors de β-lactamases.
• β-lactamases tipus AmpC: Degraden penicil·lines, cefalosporines (1a a 3a generació) i monobactams. No són inhibides per inhibidors de β-lactamases.
• Carbapenemases: Degraden pràcticament tots els β-lactàmics, incloent carbapenems. No són inhibides per inhibidors de β-lactamases. Representen una amenaça mundial, especialment en E. coli i Klebsiella.

Detecció Fenotípica de BLEE

Mètodes

Increment de la CMI o disminució dels halos d’inhibició per penicil·lines, cefalosporines i monobactams.

Combinació amb Inhibidors

La sinergia entre l'inhibidor (ex. àcid clavulànic) i els antibiòtics es detecta per l’engrandiment de la zona de l’halo de l’antibiòtic.

Sensible a Cefoxitina

Els BLEE poden aparèixer com a sensibles a cefoxitina, ja que no degraden aquest antibiòtic.

Exemple amb Antibiograma

Amoxicil·lina + àcid clavulànic (AMC): Engrandiment de la zona de l'halo on conflueixen amb l'inhibidor (clavulànic). Zonificació: Si l’halo s’engrandeix a la banda de l’inhibidor, indica que el clavulànic està inhibint les β-lactamases i permet el creixement de l'antibiòtic.

Detecció de Portadors d'Enterobacteris BLEE

Objectiu

Prevenir i controlar les infeccions causades per enterobacteris productors de BLEE (β-lactamases d’espectre estès) en entorns hospitalaris.

Mètode

Sembra d’escovilló rectal en medi cromogènic ESBL, que és selectiu i diferencial per detectar la colonització gastrointestinal per enterobacteris productors de BLEE.

Detecció de Carbapenemases

Existeixen proves ràpides per a la detecció in vitro de carbapenemases, ajudant a identificar els mecanismes de resistència dels bacteris multiresistents (MDR) per guiar el tractament amb antibiòtics òptims. Les proves immunocromatogràfiques permeten detectar i diferenciar les cinc famílies més comunes de carbapenemases (KPC, OXA-48-like, VIM, IMP i NDM) en Enterobacterales (com E. coli i Klebsiella pneumoniae) i Pseudomonas aeruginosa en entorns sanitaris.

Staphylococcus aureus MRSA

Les soques de Staphylococcus aureus resistents a la meticil·lina (SARM, MRSA) van aparèixer als anys 60 i ara representen més del 50% dels aïllaments de S. aureus. Aquestes soques són més virulentes i resistents als antibiòtics, dificultant el seu tractament. La resistència a MRSA es deu a la síntesi de proteïnes de l'Enllaç de Transpeptidases modificades (PBP2a o PBP2c) amb baixa afinitat per la meticil·lina i altres β-lactàmics, codificades pels gens mecA o mecC.

Detecció de MRSA

Les proves fenotípiques, com la difusió de disc, indiquen MRSA quan el diàmetre de la zona d’inhibició de la cefoxitina és < 22 mm. L’aglutinació en làtex detecta la proteïna PBP2a, mentre que la PCR identifica els gens mecA i mecC.

Detecció de Portadors de MRSA

S. aureus forma part de la flora normal de la pell i les mucoses, amb la cavitat nasal com a principal reservori. Els portadors també poden trobar-se a altres zones com la pell, la zona perineal i la faringe. La detecció de portadors de MRSA és important en entorns sanitaris per evitar transmissions, sobretot abans de procediments quirúrgics. Es fa mitjançant frotis nasal i sembra en medi cromogènic.

Pseudomonas Multiresistents

Pseudomonas presenta resistència intrínseca a molts antibiòtics i la seva capacitat de mutar a soques més resistents durant el tractament fa essencial la vigilància constant dels patrons de resistència. Segons EUCAST, les soques de Pseudomonas es classifiquen com:

• MDR (multiresistents): Resistents a ≥3 famílies d'antibiòtics.
• XDR (extremadament resistents): Resistents a ≤2 antibiòtics.
• PDR (panresistents): Resistents a tots els antibiòtics provats.